镰状细胞性肾病

镰状细胞性肾病简介

女性发病率高于男性，尤其青少年，6～15岁较多见。提示病人有肾小管功能异常。 镰状细胞病是由于血红蛋白的β珠蛋白链亚单位异常的基因遗传所致。患者从父母双方得到两个相同的异常血红蛋白基因，即纯合子，其红细胞缺乏正常血红蛋白（HbA），而被异常血红蛋白（HbS）所替代，称为镰状细胞性贫血或镰状细胞

病。患者从父母的一方得到一个异常血红蛋白基因，即杂合子，其红细胞含有正常和异常两种血红蛋白，但正常者占50%以上，称为镰状细胞倾向（siclecelltrait）。

镰状细胞性肾病症状体征

（1）纯合子型镰状细胞病

有不同程度的溶血性贫血，轻度黄疸。血管闭塞危象为其突出表现，常在躯干及四肢处剧烈疼痛，包括内脏、骨、关节及肌肉痛等，尤其以掌骨、附骨和指（趾）骨梗死为多见，感染、脱水、缺氧及酸中毒为其诱因。内脏及脑血管梗死则出现相应的症状和体征。（2）杂合子型镰状细胞病：平常无症状，不发生溶血性贫血，故又称镰状细胞倾向。只在严重缺氧情况下出现微循环障碍，主要在肾髓质的直血管，因为该处存在着显著的高渗性，使红细胞易脱水，加之低氧张力和低pH值的生理特点，导致红细胞镰变，肾髓质血流淤滞，甚至血管闭塞。严重时可发生肾乳头坏死。

（2）血尿

纯合子型或杂合子型均可发生血尿。血尿是最多见的肾损害表现，可呈肉眼血尿，但以镜下血尿为主。可能为肾髓质和肾乳头的微小坏死所致，也可为肾小球性血尿。

（3）肾病综合征

镰状细胞病可发生典型的肾病综合征，在病理上可为微小病变型、系膜增殖型、膜增殖型及局灶性肾小球硬化型等。系膜区及上皮细胞可有铁质沉积。

（4）肾小管功能不全

在镰状细胞性贫血患者中，肾小管的病变较多见，早期即可出现肾浓缩功能减退，继之浓缩及稀释能力均降低，出现等渗尿。疾病早期为可逆性，后期由于慢性缺血，使肾髓质产生不可逆的损害，发生永久性多尿、夜尿等尿浓缩功能障碍。可发生远端肾小管性酸中毒，多为不完全性。

（5）高尿酸血症

本病红细胞代谢较正常人高6～8倍，尿酸生成过多，但其清除率增高，所以不会发生痛风性关节炎。

（6）肾功能衰竭

本病可因肾血管闭塞及急性血管内溶血而发生急性肾功能衰竭，由于肾小球病变和多次镰变危象发作，18%病人可发展至慢性肾功能衰竭的终末期。

镰状细胞性肾病的病理

镰状细胞病是由于血红蛋白的β珠蛋白链亚单位异常的基因遗传所致。患者从父母双方得到两个相同的异常血红蛋白基因，即纯合子，其红细胞缺乏正常血红蛋白（HbA），而被异常血红蛋白（HbS）所替代，称为镰状细胞性贫血或镰状细胞病。患者从父母的一方得到一个异常血红蛋白基因，即杂合子，其红细胞含有正常和异常两种血红蛋白，但正常者占50%以上，称为镰状细胞倾向（siclecelltrait）。镰状红细胞的出现是由异常血红蛋白分子聚合所致，可引起两种主要现象：1.慢性代偿性溶血性贫血。2.血管闭塞危象（vasooclusivecrises）导致疼痛及组织损害。异常血红蛋白的β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代后，在缺氧状况下即发生镰变，异常血红蛋白分子聚合成聚合体，红细胞由圆盘状变成镰刀状。异常血红蛋白百分率愈高镰变愈严重。在某些诱因如细胞脱水和酸中毒时可使红细胞镰变加重。红细胞反复发生镰变，导致细胞膜的损害，细胞内钾离子及水漏出，则加重红细胞脱水。胞内钙离子积聚可使镰状细胞僵硬，成为不可逆性。这些红细胞寿命缩短（10天左右），易被网状内皮系统破坏，导致溶血性贫血。由于镰状红细胞不易变形，在通过微循环时，血流淤滞，形成黏滞与镰变恶性循环（vicousviscoussicklecycle）。最后使微循环阻塞，导致缺血及梗死，出现疼痛和组织损害。上述病变发生在肾脏则导致肾血管、肾小管及肾小球的明显损害。

镰状细胞性肾病的临床诊断

诊断：主要诊断依据：1.贫血Hb通常在70～80g/L，为溶血性贫血。伴有躯干或四肢阵发性剧痛者应疑及本病。网织红细胞常可达10%。2.红细胞镰变试验阳性将病人血液和sodiummetabisulfite液混合，使血液脱氧诱发红细胞镰变，镜检见到镰状红细胞。或作血红蛋白溶解试验，将上述混合液中加入磷酸盐溶液，正常血红蛋白溶解不发生沉淀；异常血红蛋白溶解度低，发生混浊沉淀。3.血红蛋白电泳出现异常血红蛋白（HbS）。4.在血红蛋白电泳显示大量HbS，镰状细胞形成试验阳性确诊具有镰状细胞倾向、镰状细胞病的同时合并有血尿、蛋白尿、低渗性多尿、肾病综合征、肾盂肾炎、肾小管功能障碍和急慢性肾衰竭等肾损害表现即可诊断本病。实验室检查：1.血液检查有不同程度的溶血性贫血和轻度黄疸，其红细胞缺乏正常血红蛋白（HbA），而被异常血红蛋白（HbS）所替代。血红蛋白电泳显示大量HbS，镰状细胞形成试验阳性。2.尿液检查可见血尿、蛋白尿、低渗性多尿；本病不管纯合子型或杂合子型均可发生血尿，可呈肉眼血尿，但以镜下血尿为主。可能为肾髓质和肾乳头的微小坏死所致，也可为肾小球性血尿。镰状细胞病可发生典型的肾病综合征，此时可出现肾病综合征的实验室改变。其他辅助检查：肾活检提示镰状细胞性贫血患者的肾小球增大和淤血，镰状细胞充满管腔，系膜细胞不同程度的增生，由于肾小球毛细血管基底膜增厚，可见轻至中度的血管壁肥厚，在合并肾病综合征的患者，可见肾小球分叶增加，提示有肾小球毛细血管炎存在。在上皮和内皮细胞中可见铁质沉积。节段性肾小球硬化和膜性肾病也可见到。电镜提示有25nm的颗粒浓集于毛细血管间和上皮细胞下区域，常见系膜细胞增生和外周系膜的间位改变，免疫荧光多为阴性，有些病人可见IgG和C3不规则沉积在毛细血管周围。这些病例多为肾病综合征、膜性或系膜毛细血管性肾小球肾炎。鉴别诊断：应注意与其他类型的贫血和肾脏病变相鉴别。

镰状细胞性肾病的治疗

本病的治疗原则包括镰状细胞病的治疗和肾损害的治疗。镰状细胞病的治疗以抗镰变、解除镰变、降低血黏度和对症治疗为主，同时避免加重镰变的因素；肾损害则以对症治疗为主。

药物抗镰变镰状细胞病尚无根治方法

药物可能使镰变逆转，但不能矫正其遗传缺陷。药物抗镰可解除镰变，降低血黏度，从而改善微循环，增加血液灌注，提高组织氧供，减轻肾损害，缓解临床症状。杂合子镰状细胞病一般毋需治疗，因杂合体溶解度为35%～68%，溶血程度较低。理想的抗镰变药物至今仍未见，下列抗镰变药物可供参考使用。

（1）硫酸锌：有抗镰变作用，但长期使用会发生低铜血症。

（2）双氢麦角碱（海特琴，氢化麦角碱）：是一种血管扩张剂，加强对α受体阻断作用，减少血管收缩，有助解除镰变红细胞凝聚引起的小动脉痉挛，疏通微循环，改善缺氧状态[方剂汇www.fane8.com]，使疼痛症状减轻。肌内或皮下注射0.3mg/次，1～2次/d；或1～2mg/次，3次/d，饭后即服。

（3）30%尿素蔗糖溶液：尿素通过分解血红蛋白中疏水的分子键而干扰镰状细胞的形成过程。静脉点滴1～1.5g/（kg/d），肾功不全者忌用。

（4）甲基二乙酰二亚胺：通过作用于血红蛋白与红细胞膜，使红细胞不易失钾并提高氧亲和力。

（5）氨甲酰磷酸：作用与氰酸盐相似，使血红蛋白分子氨基酸末端的缬氨酸甲酰化，抑制HbS凝胶化的特性，提高血红蛋白的氧亲和力，具有抗镰变作用。该物质可在体内合成和利用，在正常代谢中降解，是治疗本病很有前景的药物。

（6）5-氮胞苷（5-Azacytidine）：具有抗镰变作用，该药令γ珠蛋白基因重新表达，使DNA去甲基，增加了红细胞内HbF，减少了HbS含量，但有一定毒性。

（7）Nootropyl（内含吡拉西坦，茴拉西坦）：有人报告对一般患者有巩固疗效作用。

避免加重镰变的因素

缺氧、劳累、感染、脱水、发热、受寒或酸中毒等因素均会促发红细胞镰变。忌在缺氧环境（高山、深井）中活动。某些病人在夜间、感染和受凉时镰变加剧而大量溶血，甚至诱发急性危象。受寒时血管收缩，血流缓慢，血氧能力降低，红细胞发生镰变，因此要防止受凉。有感染时及早控制，肺部感染或心力衰竭时，充分吸氧，维持高的血氧饱和度亦很重要。脱水则血液浓缩呈高渗状态，也使镰变加重，要及时补充液体。酸中毒亦然，应给予口服或静滴碳酸氢钠纠正。此外下列因素会使本病加重，如妊娠、腹部手术，手术出血过多及麻醉过深（血氧分压降低）等，全麻手术时要保持呼吸道通畅，充分供氧，保障血氧氧合作用，如能局麻更适宜。总之从各个方面注意加强防治。

急性危象的处理由于某些促发因素的作用

突然严重溶血产生急性危象时，尽早输血输液，全身保暖。如危象持续不解，可行换血疗法，将HbS减少至50%～25%以下。吸氧或高压氧有一定效果，变形的红细胞是可逆的，与氧重新结合时，其正常形态恢复。周健国报道低分子右旋醣酐及丹参静滴7～14天为一疗程，使急性发作1周内获得控制，发热、黄疸减轻。另有作者报道，在危象时，静注山莨菪碱10mg，4次/d，症状缓解后改肌注10mg，每周2次，维持6个月。山莨菪碱增加细胞流动性，使细胞硬化改善，保护细胞膜，延长寿命，使溶血和梗死症状改善。

镰状细胞性肾病的对症治疗

（1）多数主张多饮水、高钠饮食，使水分摄入增加，或静脉补充液体、静滴低分子右旋糖酐500ml加山莨菪碱20mg，1次/d，7～10天为一疗程。使血黏度降低，改善肾髓质微循环较为有利。有报道长期口服丹参、鸡血藤可使骨关节痛、腹痛减轻，并可使病情稳定，且无副作用。

（2）山莨菪碱（654-2）：肌内注射，10mg/次，2次/d，连用20天。间歇1周再给第2个疗程20天，2～3个疗程后贫血及梗死症状均缓解，以后改为10mg肌内注射，每周2次，维持6个月。发生危象者静脉注射山莨菪碱（654-2）10mg/次，4次/d。山莨菪碱（654-2）能增加红细胞膜的流动性，使红细胞僵硬得到改善，保护细胞膜，延长红细胞寿命，使溶血及梗死现象获得改善。

（3）利尿剂和止血药的应用：血尿明显、持续时间长者，可用髓襻利尿剂如呋塞米和布美他尼（丁尿胺）或甘露醇渗透利尿，并口服碳酸氢钠碱化尿液。也可用氨基己酸（静滴2～4g/d）或云南白药止血。

（4）抗生素的应用：有尿路感染、肾盂肾炎时，应及时使用抗生素如氨苄西林（氨苄青霉素）、头孢拉定、头孢哌酮等控制感染。抗生素的应用对保护肾脏，改善预后十分重要。预防感染，低盐饮食及多饮水也是重要治疗措施。儿童发热时要及时补液，以防危象的发生。

（5）镇痛药的应用：疼痛剧烈时可口服阿司匹林、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、可待因等。维生素E、维生素C系抗氧化剂，可以减少镰状细胞对过氧化的反应。

（6）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的应用：能降低肾小球毛细血管内压，改善基底膜通透性，可减少尿蛋白的排泄，因为肾脏病的损害因素可能主要是血流动力学因素，长期的ACEI类药的治疗可延缓病变的发展，预防及延缓肾衰竭的发生。

（7）贫血的治疗：慢性溶血性贫血可酌情输血，轻度和中度贫血可不输血，一般患者已适应慢性贫血，长期输血会带来较多弊端。促红细胞生成素常无效。妊娠时加服叶酸10mg，3次/d。儿童患者早期适量输血，既能纠正贫血，也有利于纠正尿液浓缩功能障碍。

（8）肾小管酸中毒的治疗，口服碳酸氢钠或枸橼酸合剂纠正。

（9）透析及肾移植：在镰刀细胞贫血患者中，肾移植的生存率与普通肾移植是基本相似的，此类患者若发生肾功能衰竭，透析及肾移植都是可以实行的，但长期生存率则由于多系统的并发症而较低。移植后的死亡率来看，肾移植是值得推荐的，但移植后仍有较多患者发生镰状细胞危象。

（10）基因工程：对镰状红细胞病有条件时可应用基因工程进行治疗。

镰状细胞性肾病的预防和保健

预防：本病虽无特殊治疗方法，如能指导患者避免镰变诱因，加强自我护理，注意保暖，避免劳累等，对防止急性危象的发生及改善预后颇有益处。采用中西医结合综合疗法，西医应用扩血管药、止痛药、输血、抗生素和给氧等，而中医可选用黄芪、丹参、川芎长期服用或按上述辨证用药，则会疗效更佳。