慢性肾性贫血

慢性肾性贫血-流行病学

据北京协和医院报道110例慢性肾功能衰竭患者，在肾功能不全期与尿毒症期分别有26.5%和95.8%合并贫血 最常见引起肾功能衰竭的前3位肾脏器质性疾病分别是：慢性肾小球肾炎（64%）、肾小动脉硬化（16.2%）、慢性肾盂肾炎（13.5%）。在美国，1982年统计7万例晚期慢性肾功能衰竭患者，98%合并贫血。

慢性肾性贫血的病因

各种器质性肾脏疾病在病情持续进展后均可发生慢性肾功能衰竭，如慢性肾小球肾炎、肾小动脉硬化性肾病、慢性肾盂肾炎、糖尿病肾病、多囊肾、肾结核等。当肾功能衰竭患者血尿素氮超过17.8mmol/L 肌酐超过354μmol/L时，几乎均有贫血。

慢性肾性贫血的发病机制

肾脏排泄功能衰竭

（1）血液稀释：慢性肾功能衰竭患者常常因肾脏排泄水、钠盐功能减低而反复发生水钠潴留和脱水。因此，其红细胞和血红蛋白常常有范围较大变动。当血容量明显增加时可产生血液稀释。

（2）溶血：应用51Cr测定尿毒症患者红细胞半存期，发现其红细胞寿命比正常人轻度或中度缩短，20%患者明显缩短，且与血尿素氮水平呈线性相关。用32P方法测定13例氮质血症患者，其平均红细胞寿命为66天（正常120天），经有效透析治疗后红细胞寿命可延长。说明红细胞生存期缩短为红细胞外原因，与尿毒症代谢产物蓄积有关，使红细胞在脾脏过早被破坏形成血管外溶血。其原因有：参与戊糖磷酸途径代谢的转酮基酶和膜的ATP酶活性降低，导致戊糖支路代谢异常，还原型谷胱甘肽生成减少，红细胞膜对药物和化学产物抗氧化作用下降，变形性降低；膜ATP酶活性下降，Na+ - K+ 泵能量供应不足，使Na+ 在细胞内潴留，红细胞渗透脆性增加，细胞呈球形，在脾脏易被破坏，此外，注意到尿毒症患者红细胞的机械损伤是溶血的另一重要原因。电镜下可见尿毒症患者肾脏微血管内有大量纤维蛋白沉着，红细胞在微血管内流动，在纤维蛋白网中扭曲变形，受到机械损伤而破坏，发生微血管病性溶血。

（3）红细胞生成减少：尿毒症患者红细胞生成减少与以下因素有关：①红系祖细胞增生及红细胞内血红素合成受抑。②体外造血祖细胞培养证明尿毒症患者的CFU-E、BFU-E数在自身血清中低于正常，而在正常人AB血清中其数正常，临床上有效的腹膜透析和血透能改善患者贫血，说明尿毒症患者血清中存在抑制红细胞生成的因子。这种因子包括高 中及低相对分子质量的多肽、脂类、胍类及甲状旁腺激素等，但这种抑制因子体外对三系血细胞生成均有抑制作用，不仅仅作用于红细胞。③红系祖细胞对红细胞生成素反应降低。实验证明，对尿毒症患者和正常人给予相同剂量的红细胞生成素，则尿毒症患者红细胞增加数量仅为正常人1/10。原因与患者体内潴留的有害代谢产物的抑制作用有关。亦有人提出可能血中有特殊的红细胞生成素抑制因子存在。

（4）出血倾向：约有1/3至1/2尿毒症患者可发生紫癜、胃肠道及泌尿生殖道出血，可使原有贫血加重。出血主要原因为血小板功能异常 尿毒症患者血中潴留的代谢废物有尿素、尿酸、肌酸酐、苯酚类、胍基琥珀酸等，这些产物可使血小板黏附性下降，血小板因子Ⅲ活性障碍，出血时间延长，血块收缩不良及凝血酶原消耗试验异常。有效的血透及腹膜透析可纠正血小板功能障碍。此外，血透时透析机内血液残留、透析前后的抽血化验均可加重失血。

（5）营养缺乏：

①铁缺乏：常见于尿毒症患者失血后未能及时补充铁；肾脏炎性损伤引起血清铁下降，铁再利用降低；透析液中的铝离子可干扰铁与红细胞结合；上述原因所致缺铁可并发低色素小细胞性贫血。

②叶酸缺乏：叶酸可经腹膜透析中损失。

③蛋白缺乏：尿毒症患者低蛋白饮食，食欲不振可使蛋白合成减低，影响血红蛋白合成。

肾脏内分泌功能衰竭

肾脏内分泌功能即指其可分泌的红细胞生成素（EPO）——一种相对分子质量为46000～70000的多肽激素，主要由肾小管外周的毛细血管内皮细胞受缺氧刺激产生，分泌人血，肾外器官如肝脏亦可分泌少量EPO，但人体内绝大多数EPO由肾脏分泌。EPO可促进红系各阶段造血细胞的增生、分化；促进血红蛋白合成；促进网织红细胞的成熟和释放。慢性肾功能衰竭患者血中EPO减少可分为两种。

（1）相对减少：指虽然患者血中EPO高于正常人，但低于相同程度贫血的缺铁性贫血患者，见于早、中期慢性肾功能衰竭患者。

（2）绝对减少：血中EPO明显降至低值，见于晚期肾衰患者，其肾脏功能性肾单位受到破坏，使EPO产生亦明显减少。EPO的减少使造血细胞增生，分化能力减低，是肾性贫血的主要原因之一。

慢性肾性贫血临床表现

患者可见一般贫血表现 如：面色苍白、乏力、心悸、气短等症状，而贫血症状常常被原发肾脏疾患及肾功能衰竭的症状所掩盖。只有原有肾脏疾患进展很缓慢，肾衰症状不典型时，贫血才成为肾衰患者重要症状。贫血程度与肾脏原发疾患无关，与肾衰程度粗略相关，但在多囊肾所致肾性贫血时稍有例外 ，贫血程度常较其他疾患所致肾性贫血为轻，原因与多囊肾发生慢性功能衰竭时，其产生EPO的细胞相对残留较多有关。

部分患者临床上有出血倾向，如皮肤出血，鼻、口腔黏膜渗血，消化道或泌尿道出血等。

慢性肾性贫血诊断

有慢性肾病史，结合临床表现、实验室检查，即可诊断。

鉴别诊断

1.失血性贫血 慢性肾性贫血出血发生率占76%。以消化道出血较多见，需与失血性贫血鉴别。

实验室检查

1.外周血

（1）红细胞：肾性贫血大多为正细胞、正色素性贫血，但也可因出血、溶血等原因使患者呈小细胞或大细胞贫血表现。网织红细胞大多在正常范围，有时稍增加或减低。血涂片常可见棘状、盔形、三角形等各种异形红细胞及红细胞碎片，亦可见多染性和点彩红细胞。棘状红细胞（echinocyte）是肾衰贫血的特点之一 红细胞携带氧的能力在尿毒症时并没有受到明显损害，原因与高磷脂血症及红细胞内2，3-二磷酸甘油酸增多，使血红蛋白与氧的亲和力下降有关。此外，酸中毒时可使氧解离曲线右移，进一步使血红蛋白与氧亲和力下降，有利于在组织中释放氧。患者经强力透析后初期可由于红细胞内有机磷减少，体液酸中毒纠正可使血红蛋白与氧亲和力增加，造成组织中暂时缺氧而导致发生一系列症状，即所谓“透析失衡综合征”。此外，血红蛋白A1比例升高，可由正常7.1%升高至10%以上。

（2）白细胞和血小板：白细胞计数和分类及血小板在肾性贫血时大多正常。但尿毒症本身及血液透析治疗可对白细胞和血小板功能 数量有一定影响，粒细胞吞噬功能尿毒症时下降，且透析膜可激活补体产生肺内白细胞淤滞，血中白细胞一过性减少。细胞免疫力下降可使患者易合并感染。血小板聚集功能、黏附功能减低，血小板因子Ⅲ活性异常 此外[方剂汇www.fane8.com]，在并发微血管病性溶血性贫血时，可见纤维蛋白减少等凝血因子异常。

2.骨髓象 基本正常。红系、粒系、巨核系增生及幼稚细胞各阶段比例均在正常范围。在尿毒症晚期，可见骨髓增生低下，幼红细胞成熟受阻现象。

3.铁的代谢 血清铁一般正常或轻度减低。随肾衰原发病因不同或合并症不同铁代谢亦可呈相应变化，如合并慢性感染则可见血清铁下降，总铁结合力及铁饱和度均下降。如合并出血或因患者胃纳不佳，摄食过少则可呈缺铁性贫血表现，血清铁下降，总铁结合力上升 铁饱和度明显下降 反之，如反复输血，可导致铁过剩。红细胞生成素水平和铁更新率一般正常，红细胞对铁的利用在尿毒症晚期降低。但原发肾脏疾病本身可使上述指标发生改变而加重肾衰贫血。

4.肌苷清除率（Ccr） 贫血程度与肾衰程度粗略相关，血红蛋白与肌酐、肌酐清除率（Ccr）的相关关系在肾功能为正常人的70%以上时，并不明显，而在肾功能降至正常值70%以下时 即Ccr在2～40ml·min-1/1.73m2时，血红蛋白与Ccr明显相关；而当Ccr<2ml·min-1/1.73m2时，血红蛋白与Ccr无明显相关。

5.其他 胆红素一般正常，红细胞内原卟啉正常或中度增高，但增高者大都伴有血清铁降低，乳酸脱氢酶正常。

其它辅助检查：

根据病情，临床表现及症状，体征选择做心电图、B超 X线等检查。

慢性肾性贫血治疗

肾性贫血发病机制复杂，临床常采用综合治疗方法。对于处于慢性肾功能不全期（氮质血症期）患者，一般无症状者不需治疗贫血，对于肾功能急剧恶化者，需采用同种肾移植，定期血透或持续腹膜透析治疗，据慢性肾衰肾病本身治疗方法不同，对肾性贫血的治疗亦有区别。

肾移植和透析疗法

同种肾移植成功后，正常肾脏内、外分泌功能恢复，肾性贫血随之纠正。但肾移植的供者缺乏，美国7万例晚期肾衰患者只有7%能够接受肾移植。肾移植以活体肾效果最好，存活率可达85%，尸体肾较差 仅65%。在31例接受肾移植患者平均血细胞比容由27%降至19%，81天后升至39.1%。且移植术后EPO水平明显升高至术前9倍。1周后逐渐降至正常，随之网织红细胞和血红蛋白逐渐上升，在另一组100余例病例中，80%患者肾移植后血红蛋白升高，未升高者多数合并出血、免疫抑制或排斥反应。

持续血透是另一种有效的治疗办法，虽然血透不能使EPO分泌增加但经1～10个月治疗后，大部分患者血红蛋白有明显增加，症状减轻，在一组36例血透患者中 血细胞比容由21%升至27%。腹膜透析亦可使贫血减轻，在腹膜透析6个月内平均血细胞比容可升高0.5% 贫血改善原因与腹膜透析使EPO分泌增加，以及清除血中抑制造血的中分子物质（相对分子质量500～1500）有关。

红细胞生成素

可有效刺激患者红系造血细胞增生、分化及促进血红蛋白合成。提高血细胞比容和红细胞数，减少输血或完全代替输血。治疗初期常用剂量为50～150U/kg，每周3次。以后逐渐减至12.5～25U/kg，治疗到血细胞比容达到33%～35%为宜，多于2～3个月内见效。EPO应用时应注意补充铁，国外报告用红细胞生成素 的患者43%伴有缺铁，作为常规，血清铁蛋白低于100μg/L时应补充铁。红细胞生成素，最主要的副作用是使血压升高，用红细胞生成素时患者需并用抗高血压药物。红细胞生成素虽然对肾性贫血治疗有效，但其价格昂贵，且需长期使用，使临床应用受一定的限制

补充造血原料

（1）铁剂：肾衰患者由于长期低蛋白饮食限制、透析及胃纳不佳，易引起铁缺乏 常以铁蛋白低于30μg/L作为补铁指标。轻度贫血患者可口服铁剂治疗，重度贫血患者因胃肠道对铁的吸收较差，可用注射铁剂，右旋糖酐铁25mg/d，肌注，1次/d。

（2）叶酸和维生素B12：两者均为水溶性，长期透析易从透析液丢失 尤其叶酸因体内贮存量少，更易引起缺乏。肾衰患者应予口服叶酸、肌注维生素B12补充。

雄激素

有促进肾性及肾外性EPO的分泌，亦可直接刺激骨髓红系造血细胞增生。雄激素能增加红细胞内2，3-二磷酸甘油酸，提高红细胞对组织供氧作用。用雄激素后，患者贫血减轻，红细胞和血红蛋白增加。副作用为痤疮、肝功能障碍和男性化作用。临床常用司坦唑（司坦唑醇），2mg/次，3次/d或达那唑，0.2g/次 3次/d；亦可用苯丙酸诺龙，25～50mg/次，1次/周或庚酸睾酮200～400mg/周 肌注。

输血

输血为一种对症治疗。适用于严重贫血患者，一般采用血细胞比容低于15%或有脑缺氧症状作为输血指征。输血治疗对肾性贫血患者可产生副作用：①高钾血症。②血细胞比容上升，使血液黏滞性增加 引起肾脏血流量下降，导致肾小球滤过率降低。③可合并乙、丙型肝炎。④输血过多导致含铁血黄素沉着症。⑤刺激机体产生针对白细胞和血小板上组织相容抗原的抗体 使将来肾移植手术成功率减低。因此，对肾衰贫血者，应避免过多、过频输血。输注洗涤红细胞或用白细胞、血小板滤过器输血，可减少白细胞和血小板输入，可减少患者组织相容抗原抗体生成。

综上所述，肾性贫血治疗为一种综合治疗，应在肾衰不同时期，随肾性贫血轻重而选择最适宜的治疗方法。

慢性肾性贫血的预后

肾性贫血的程度和尿毒症、氮质血症呈平行关系。贫血越重提示肾组织破坏越严重，预后则不良。