黏膜相关样组织淋巴瘤

黏膜相关样组织淋巴瘤的发病机理

（一）发病原因

幽门螺杆菌（Helicobactor pylory，Hp）感染可导致慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌。Hp与胃MALT的发生有关，但确切机制还不十分清楚，多数人认为环境、微生物、宿主遗传因素的共同作用促进了胃淋巴瘤的发生。Hp感染后可导致淋巴样组织在胃黏膜累积，出现B细胞滤泡，并常有淋巴上皮灶形成。

Hp相关的慢性胃炎中可出现单克隆细胞群，并在继发的MALT中持续存在，提示MALT由慢性胃炎发展而来。90%以上的胃MALT淋巴瘤存在Hp感染，Hp感染人群的淋巴瘤发生率明显高于正常人群，几个研究组证实，临床上清除Hp后，胃淋巴瘤获得缓解，但仅对早期黏膜和黏膜下层的MALT有效。这些现象均说明。Hp感染与胃MALT淋巴瘤的关系。

（二）发病机制

基础研究发现，Hp不能直接刺激肿瘤性B细胞，而是通过刺激肿瘤区域内的T细胞促使肿瘤性细胞增生，Hp并不刺激非MALT区的T细胞，这可解释胃MALT保持局灶性的倾向。

也有部分伴有Hp感染的胃MALT淋巴瘤对去Hp治疗无效，发生在其他部位MALT的淋巴瘤并无Hp感染，这些现象说明MALT淋巴瘤的真正发病原因和机制还有待进一步阐明。

MALT淋巴瘤可在胃的任何部位发生，最常见部位是胃窦，经常是多灶性的，在远离主要肿瘤灶的部位能发现镜下的肿瘤灶，这常导致术后复发。胃MALT淋巴瘤通常局限于起源组织，但有时呈现多黏膜灶浸润，如播散至小肠、甲状腺、腮腺等。内镜下可见较浅的浸润性病变，有时可见到一个或多个溃疡。低度恶性胃MALT淋巴瘤的组织学特征与Peyer袋相似，在相当于其边缘带区域，可看到淋巴瘤浸润反应性滤泡，弥漫播散到周围黏膜。最重要的特征是淋巴上皮灶，因肿瘤细胞侵犯、破坏胃腺体或隐窝而致，有诊断意义。肿瘤细胞形态变异很大，可与滤泡中心中央细胞、小淋巴细胞或单核样B细胞相似，常见某种程度的浆细胞分化，有时候仅靠形态学特点很难做诊断，结合免疫组化和PCR技术有助于诊断。

MALT淋巴瘤细胞可表达免疫球蛋白，通常是IgM型，其与正常边缘带B细胞的免疫表型几乎完全一致，CD19 CD20 CD79a ，而CD5- 、C10- 、CD23- 、cyclinD1-。

分子遗传学分析：60%的低度恶性胃MALT淋巴瘤的3号染色体呈现3倍体，其他异常包括t（11：18）和t（1：14），15%出现c-myc和p53突变。

35%的胃MALT淋巴瘤在诊断时存在着向高度恶性的转化，表现为大细胞数量增加，融合成簇状或片状结构。Nakamura等研究了179例MALT淋巴瘤，发现分别有6%低度恶性、12%混合分级、31%的高度恶性MALT淋巴瘤有p53异常表达，而93%低度恶性、88%混合分级、44%高度恶性MALT淋巴瘤有bcl-2表达。表明p53突变和bcl-2重排与恶性转化有关。

黏膜相关样组织淋巴瘤的临床表现

起病隐匿，发展缓慢，常见症状为上腹痛、消化不良、反酸等，B症状不常见。

最佳的分期系统还未确定，使用中的分期系统有Musshoff改良的Ann Arbor分期系统、Blackledge分期系统、AJCC系统等，但均不能反映肿瘤浸润深度。1994年日本学者回顾98例胃淋巴瘤后又提出一个新的TNM分期系统，认为能较好的反应预后。

黏膜相关样组织淋巴瘤的辅助检查

1．内镜活检：对浸润型者应行多点活检，4～8点，每月1次，直至明确诊断。胃活检免疫组化检测Hp感染敏感、方便。PCR技术和其他分子生物学技术鉴定单克隆细胞群体、免疫表型、基因改变等可以帮助诊断、判断预后和随访。

2．CT：可以发现胃壁的异常，并可发现胃周淋巴结、网膜淋巴结及邻近脏器受侵[方剂汇www.fane8.com]，以协助分期。超声内镜（EUS）可以精确观察胃壁侵犯范围和淋巴结受累情况，特异性90%～100%，敏感性39%～44%，CT与EUS结合，使得开腹手术分期已不必要。

根据临床表现、症状、体征、选择做外周血、骨髓象、生化、肝肾功、肿瘤标志物、乳酸脱氢酶（LDH）、血清血蛋白（ALB）、B超等检查。

黏膜相关样组织淋巴瘤的鉴别诊断

应与假性淋巴瘤、反应性淋巴样增生相鉴别，主要依靠组织病理。

黏膜相关样组织淋巴瘤的治疗措施

（一）治疗

关于MALT淋巴瘤治疗效果的专门报道很少，接受各种方式（手术、放疗、化疗）单独或联合治疗的患者，5年生存率80%～95%，但似乎病人的预后与治疗方式无关。尚无一种最合适的治疗方式。

越来越多的证据表明抗生素清除HP可以作为早期MALT淋巴瘤有效的初治手段。正在进行的国际合作的随机对照临床研究LY03（瘤可宁对比抗生素后观察）已累积到170例局限期低度恶性胃MALT淋巴瘤患者，初步评价显示至少一半病人能获得组织学CR。

国外比较一致的治疗方案如下：对于大部分低度恶性MALT淋巴瘤，如病变局限表浅，同时合并Hp感染，可用抗生素清除HP作为初始治疗，但必须进行严格的血清学和内镜随诊。清除HP后2个月应做多点活检，以后至少6个月1次，持续2年。未成功清除HP的病例，换用二线清除HP方案。仍不完全清楚清除HP是否能治愈淋巴瘤，必须长期随诊。有报道淋巴瘤可因HP再感染而复发，提示尽管达到临床和组织学缓解，残留的肿瘤细胞仍能复发。晚期病例抗生素的疗效下降，对这些病例，清除HP也是值得的，但通常不能作为惟一的治疗手段，需联合手术、放疗、化疗。对于抗生素治疗失败和无HP感染证据的病人，抗生素的作用急剧下降，尚无一致的治疗模式，可选择传统的方法，如联合或单用手术、化疗、放疗，其效果尚无随机研究的资料可供参考。

手术是既往最广泛使用的手段，5年生存率达80%以上。由于抗Hp治疗的效果，保留胃功能成为可能，手术的作用得到重新评价，一般用于无Hp感染证据或抗Hp治疗失败者，晚期患者，以及出现出血、梗阻和穿孔等并发症时。由于MALT淋巴瘤易多中心发生，切缘干净不能保证根治，内镜随诊中常可见到残胃黏膜上淋巴上皮再现，与复发有关，因而术后常常需要联合放疗或化疗。国内报道最主要的初治手段仍是手术切除，诊断时病期晚和随诊条件较差是造成疗效与国外形成差距的主要原因。

对于放疗的作用研究不多。1988年Burgers报道24例Ⅰ期胃淋巴瘤单纯放疗，总剂量40Gy，中位随访48个月，4年DFS83%。最近美国纽约纪念医院治疗17例Ⅰ-Ⅱ期胃MALT淋巴瘤，无Hp证据或Hp治疗失败者单用放疗，照射胃和邻近淋巴结，平均30Gy/4周，中位随访27个月，结果令人鼓舞DFS达100%。这些结果提示低剂量放疗是安全有效的，并可保留胃功能。

关于化疗疗效的报道不多，苯丁酸氮芥（瘤可宁）等烷化剂有效，对于具有不利因素或晚期患者，治疗常以联合化疗为主，合并局部放疗。还未见到抗CD20单抗治疗该病的报道。

（二）预后

黏膜相关样组织淋巴瘤5年生存率为80%，低度恶性和高度恶性者5年生存率分别为91%～96%和40%～50%。预后不良因素包括：肿瘤恶性程度的转化、肿块型以及有IPI不良指标者。