葡萄膜恶性黑色素瘤

葡萄膜恶性黑色素瘤的病因

葡萄膜恶性黑色素瘤的发生发展是一个涉及多因素、多阶段、多基因变异积累及相互作用的复杂过程。目前人们广泛认为癌基因和抑癌基因的异常表达导致细胞恶变，通常这些基因在细胞增殖分裂和分化调控中发挥作用。

葡萄膜恶性黑色素瘤的临床表现

葡萄膜恶性黑色素瘤，即可向内也可向外发展。向外发展则早期引起眼外蔓延，临床上可有眼球突出，而眼底的改变不大。向内发展则在视网膜下引起球形隆起，发展快，病程短，早期视力障碍和广泛的视网膜脱离，是临床上较常见的一种。还有一种比较少见的类型是沿脉络膜平面发展，形成弥漫性、扁平性增殖，而不形成局限性隆起。此型发展缓慢，病程长易被漏诊，现将各型分述如下：

1.脉络膜恶性黑色素瘤

因为外受巩膜、内受玻璃膜的限制，早期则沿脉络膜面扩展。在玻璃膜未被穿破之前，肿瘤呈扁平的椭圆形，隆起不高，肿瘤表面的视网膜改变不大、发展也比较缓慢。一旦玻璃膜被穿破，肿瘤因失去原有的限制，而在视网膜下腔内迅速扩大，形成底大、头圆、颈细为典型蘑菇状外观。肿瘤头部可因血液回流障碍而有大量的血窦出现，并可因增长迅速，血液供应不止，而有坏死和出血发生。这时肿瘤部视网膜的隆起较高，视网膜脱离范围也可逐渐扩大，肿瘤顶端，因和视网膜粘连较为密切，故不易脱离。少数肿瘤穿破顶端的视网膜，使肿瘤裸露在玻璃体中。眼压早期正常或偏低，多数病例在发展到一定阶段后，眼压有所增高。若肿瘤起源于巩膜导水管附近，在眼压升高之前，往往已有眼外蔓延；另一方面，肿瘤位于涡状静脉附近，尽管肿瘤较小，眼压却可能升高。最后在肿瘤大量坏死，引起剧烈炎症反应情况下，眼球迅速萎缩，眼压偏低。

2.睫状体恶性黑色素瘤

可因部位不同而有不同的临床表现。向前容易引起眼压增高和虹膜根部离断；向后发展则可导致周边部视网膜脱离，此时临床上可能仅表现为类似中心性视网膜病或视乳头炎的现象，如不扩瞳检查，常易发生误诊或漏诊。从睫状体部向中央高度发展的肿块，则可压迫晶状体，使之发生移位或脱位。早期向外蔓延者，肿块可出现在前部球结膜下。

3.葡萄膜黑色素瘤眼内扩散及沿视神经蔓延者

比较罕见，但沿血流发生全身转移的情况，则较多见。转移最多见于肝脏，次为皮下组织和肺脏，亦可侵犯中枢神经系统。转移的发生率和肿瘤的细胞类型有关，上皮样细胞型最高，梭形细胞型最低。如果按网状纤维为衡量标准，则网状纤维含量愈高，转移率越低；反之，网状纤维含量越低则转移率就越高。

葡萄膜恶性黑色素瘤的检查

1.体格检查

重点检查眼底。

2.辅助检查

荧光素眼底血管造影、B超声扫描、MRI检查，有助于确诊。荧光素眼底血管造影术是当前眼科诊断眼底疾病常用的、主要的检查方法之一，对眼底病的诊断、鉴别诊断、治疗选择、预后的推断都具有重要意义。但在这一检查过程中会出现一些不良反应，个别病例还会造成严重后果，甚至危及生命。

PET/MRI检查与目前常用的PET/CT比较，放射对人体的损伤可以大幅度减低，因为不像CT，MRI对人体无任何放射损伤。过度CT检查可能导致癌症。因此，PET/MRI是最佳的体检和诊断设备。在国外，PET被视为健康体检的最佳手段，定期的PET/MRI检查可发现一些无症状的早期患者。一般来说每年做一次PET/MRI检查比较合适。PET/MRI检查与目前其他手段相比，它的灵敏度高、准确性好，对许多疾病（尤其是肿瘤和最为常见的心脑疾病）具有早期发现、早期诊断的价值。

葡萄膜恶性黑色素瘤的诊断

除详细询问病史和临床症状，详细进行临床检查，综合所有的临床资料，综合分析，谨慎判断。检眼镜检查可作诊断根据。

整个病程大体上可分成眼内期、继发性青光眼期、眼外蔓延及全身转移期4个阶段，但四期演变不一定循序渐进。可未经青光眼期而眼外蔓延或全身转移。整个病程中，均可因肿瘤全身转移而导致死亡。愈到晚期，全身转移率愈高。据统计，早期肿瘤有全身转移者占33%，青光眼期为44%，眼外蔓延期剧增为91%。手术后如有复发，病死率为100%。

葡萄膜恶性黑色素瘤的鉴别诊断

1.脉络膜痣

一般来说，良性黑色素瘤是静止性的，不隆起或微微隆起，表面视网膜及其血管无异常，裂隙灯显微镜光切面检查易于证明；视野如有缺损，应与肿瘤实际面积相符；超声波探查和CT扫描均属阴性，与恶性者不同。

2.脉络膜出血和视网膜色素上皮层下出血

眼底像与本病十分相似。FFA在鉴别诊断上极为重要。出血灶处脉络膜荧光被遮蔽而呈境界清楚的无荧光区，动脉及静脉期也只能见到视网膜动静脉爬行于无荧光区表面，与本病的多湖状荧光斑及肿瘤面有新生血管渗漏不同。

3.脉络膜血管瘤

多发生于眼底后极部的橘红色实性占位病变，隆起度不高，表面可有色素。超声检查孤立型在玻璃体内可探及扁平或半圆形实性隆起，与球壁回声紧密相连，内回声均匀，为中强回声，声衰减不明显。病变边缘整齐，界限清晰，没有脉络膜凹陷和声衰减。部分病例可同时伴有视网膜脱离。弥漫型在玻璃体内可探及平实性病变，病变范围较大。内回声与孤立型基本相同。彩色多普勒超声检查：瘤体的内部发现斑点状的血流信号，频谱分析为高收缩期高舒张期低阻力的动脉型血流。FFA显示瘤体于动脉前期或动脉早期出现不规则网状荧光，至动静脉期染料渗漏呈强荧光区，其间夹杂弱荧光斑点，晚期染料渗漏更明显；而吲哚青绿脉络膜血管造影（ICGA）于脉络膜荧光刚开始出现的1～5秒内可清晰显示瘤体由脉络膜血管团所组成，随后染料渗漏，荧光增强、融合，呈强荧光灶。通过眼底检查，超声检查，FFA和ICGA检查，两者不难鉴别。

4.渗出性年龄相关性黄斑变性

极易与本病混淆。两者的荧光造影有时不一定有太多差异。CT扫描及超声检查则有助于鉴别。

5.脉络膜转移癌

一般沿脉络膜水平方向蔓延，隆起度不高，边缘无明显分界，肿瘤颜色黄色、黄白色，很少呈局部隆起，和本病相反；转移癌起病急，且发展迅速。本病则在突破bruch膜前生长缓慢。另外如能发现原发病灶（如乳腺癌、肺癌等），当然是鉴别诊断上最有力的根据。如伴有视网膜脱离时，仅凭检眼镜检查难与本病鉴别，需借助超声、FFA和ICGA检查。

6.脉络膜黑色素细胞瘤

为良性肿瘤，极少见。临床无法与脉络膜黑色素瘤鉴别。可以靠组织病理检查鉴别。

葡萄膜恶性黑色素瘤的并发症

1.继发性青光眼或肿瘤坏死诱发眼炎（葡萄膜炎或眼内炎）。

2.眼底病变可同时合并瞳孔异常（相应部的瞳孔无反应不易散大或不呈正圆）。

3.血流回流障碍或局部肿瘤坏死而引起巩膜炎。

葡萄膜恶性黑色素瘤的预后

葡萄膜恶性黑色素瘤的预后较皮肤恶性黑色素瘤者为好，前者死亡率为50%，而后者可达80%。局部复发或转移大多发生在术后1年内，个别病例则可延长5年或10年以上。预后和肿瘤细胞类型有密切关系，梭形细胞型死亡率较低，上皮细胞型死亡率较高。

葡萄膜恶性黑色素瘤的治疗

1.一般治疗原则

传统的患眼摘除术，在国内仍为治疗葡萄膜恶性黑色素瘤的主要手段。但国内外不少学者对眼球摘除术的有效性产生了怀疑，认为眼球摘除不能免除转移的可能性[方剂汇www.fane8.com]，甚至可能有助于肿瘤的播散。定期观察，光凝治疗、放射治疗（如巩膜表面敷贴放疗，电荷粒子束放疗，伽玛刀治疗等）、局部切除术等方法在不少国家已成为主要的治疗手段。在选择治疗方法时应考虑到以下一些因素。

手术疗法：最主要是早期诊断，及时摘除眼球，摘除时，视神经要尽可能剪长一些，因肿瘤有可能沿视神经蔓延，如眶内组织被肿瘤波及则应作眶内容剜除术。对位于虹膜及睫状体者，可行虹膜切除术及虹膜状体切除术。近年来有人统计行眼球摘除者更容易加快肿瘤转移，而且随访结果显示，不手术者的生存率并不低于手术者，因此主张对一眼因其他原因已失明时，建议暂不手术，给予免疫治疗。

（1）视力在不影响生命预后的前提下，尽可能保存患眼的视力，采取保守疗法。如果肿瘤生长迅速，视力丧失已不可逆转，或肿瘤较大，已经丧失视力者，一般需摘除患眼。当患眼是患者惟一有视力的眼，对侧眼视力差时，在不改变生命预后的前提下，尽可能避免摘除眼球，以挽救有用的视力。

（2）肿瘤大小及部位直径<10毫米、厚度<3毫米的较小的脉络膜黑色素瘤，通过超声波、眼底照相等检查，生长并不活跃者，应进行定期观察。直径10～15毫米、厚度3～5毫米中等大小的肿瘤，可选择定期观察，放射治疗，局部切除或眼球摘除。直径超过15毫米、厚度5～10毫米的较大的肿瘤，可以选择放射治疗，局部切除或眼球摘除。对于厚度超过10毫米的大肿瘤，最安全的措施是眼球摘除。近赤道部生长活跃的小的或中等大的黑色素瘤，可以采取放射治疗或局部切除术；而同样大小的肿瘤如位于后极部，通常采用放射治疗。视盘附近的黑色素瘤可以放疗，但包绕视神经的肿瘤应行眼球摘除术。

（3）肿瘤的生长特征脉络膜黑色素瘤大多数呈结节状，肿瘤的基底直径比厚度大2倍左右，可选择局部切除或放射治疗。弥漫性生长的黑色素瘤其基底直径比厚度大许多倍，甚至呈环绕眼球生长，致葡萄膜普遍增厚，容易发生广泛性视网膜脱离、视神经浸润及眼外蔓延，保守治疗效果差，最好选择眼球摘除术。巩膜外轻度蔓延且有完整包膜者亦不是放疗或局部切除的禁忌证。对于巩膜外大范围的蔓延、边界不清者宜眼球摘除，大块的眶内转移宜选择眶内容摘除术。

（4）患者全身状况全身状况好的，瘤体较大且视力已经丧失者，宜选择眼球摘除术。有严重全身病患者宜采取保守治疗。已经发生全身转移的患者亦不强调眼球摘除。对于心理素质较好者，即使是中等大小的肿瘤，亦可选择放疗或局部切除术，对于恐惧或忧虑症患者，即使是小的肿瘤亦常采取眼球摘除术。

2.定期观察

对于部分生长缓慢的脉络膜恶性黑色素瘤或疑为恶性者，暂不采取其他治疗方法而定期观察是合适的。

初诊患者的较小的脉络膜黑色素瘤表现为静止状态，通过眼底照相及超声波检查未发现其生长者；大部分静止状态的中等大的脉络膜黑色素瘤；表现出缓慢生长迹象的大部分小的或中等的肿瘤；高龄患者或患有全身疾患者；患者惟一有视力的眼所患的小的或中等大的缓慢生长的脉络膜黑色素瘤均可定期随访，每3～4个月检查1次，包括荧光素眼底血管造影（FFA）、眼底照相、超声波、视野、视力等眼部检查及全身体检，注意肿瘤大小、厚度、色素多少及分布，有无视网膜脱离等。如无变化每半年复查1次，随访中发现肿瘤生长者应采取其他治疗措施。对于视盘及黄斑区附近的肿瘤，更应密切观察。对于初诊时疑为脉络膜黑色素瘤者也应密切随访观察4～6个月，如病情无变化改为6个月～1年随访1次。临床上亦发现少数小的肿瘤，其厚度不超过2毫米，而在短期内迅速生长和转移者，对于这些生长迅速者不能长期观察，宜早做眼球摘除术。

3.光凝治疗

激光光凝适用于高度≤5D、范围≤30º、表面无视网膜脱离的脉络膜恶性黑色素瘤，肿瘤部位必须易被光凝包绕，肿瘤不邻近视盘或视网膜中央血管之内，屈光间质清晰，瞳孔能充分散大，患者同意的情况下可光凝治疗。对于局部切除术中，肿瘤周围的组织切除不够充分，可能遗留的残余肿瘤，或术后复发的小肿瘤亦可采取光凝治疗。

光凝方法采用“先包围后歼灭法”，在肿瘤外围正常组织作2排完整光凝包围，激光参数为：功率500毫瓦，光斑大小500微米，时间0.5秒，以强浓白色光斑为宜，5周后可在色素瘢痕处重复光凝1～2次，以确实阻断其血液供应，而后再光凝肿瘤本身。光凝后需长期密切随访观察，每3个月检查1次，至少2～10年，有光凝8年后复发者。随访检查包括眼底照相、超声波、视力、视野、荧光素眼底血管造影检查等。如治疗成功者，肿瘤区域无血管，无荧光渗漏。

4.经瞳孔温热治疗（TTT）

温热治疗（themotherapy，TT）一直被用于治疗全身性癌症，如皮肤黑色素瘤、乳腺癌等。1996年Shields采用经瞳孔温热治疗脉络膜黑色素瘤，14个月随访显示，正确地应用温热治疗可以使94%、厚度<4.0毫米的脉络膜黑色素瘤得到控制，对于中度大和大的肿瘤，温热治疗联合巩膜表面敷贴放疗，86%的患者肿瘤完全变平。

5.光动力学治疗

眼部肿瘤的光动力学治疗是光敏剂在较低能量、特定波长的光激发下通过光化学反应（非热效应）造成血管的阻塞，使得肿瘤组织缺血缺氧，间接破坏肿瘤细胞。光敏剂与生长较快的组织如肿瘤、胚胎、新生血管组织等具有较强的亲和力，可在肿瘤组织形成高浓度的聚集。目前国内外光化学疗法主要应用于表浅的肿瘤，如膀胱癌、支气管肺癌、消化道肿瘤、女性生殖器肿瘤及皮肤、皮下组织肿瘤，被证实有效。近年来国内外在光敏剂研究方面有了重大进展，新一代光敏剂克服了代谢慢的缺点，避光时间大大缩短为1～2天，激光以红光为主。国外维替泊芬（Verteporfin）用于脉络膜新生血管膜已通过FDA批准用于临床。国内卟啉甲醚用于膀胱癌、血红斑痣等已取得较好成绩。选用进口、国产光敏剂进行较小、部位近黄斑区的脉络膜黑色素瘤进行治疗有望获得进展。

6.眼球摘除术

患眼眼球摘除是治疗葡萄膜黑色素瘤的传统方法。但20世纪70年代末及80年代初，许多学者发现眼球摘除治疗后2年患者病死率比定期观察的患者高，并分析了眼球摘除手术可能促使肿瘤转移，提高病死率。由于局部切除及放射治疗等保守疗法的改进，既可保留眼球保存部分视力，亦不改变生命预后。多数较小的肿瘤通过观察，发现其生长及转移的倾向性很小。由于以上原因，目前欧美国家已不再把眼球摘除作为治疗脉络膜黑色素瘤的首选方法。

7.放射治疗

Stallard用镭针以及相继发展的钴（Co）、碘（I）、钌（Ru）、铱（Ir）、金（Au）、钯（Pa）等敷贴放疗，利用放射线损伤肿瘤细胞的DNA来破坏肿瘤细胞，损伤肿瘤血管使肿瘤组织发生缺血坏死。目前用于治疗脉络膜黑色素瘤的放射疗法包括巩膜表面敷贴放疗、电荷粒子束放疗、伽玛刀治疗。经过几十年的临床观察，放射治疗已取得令人鼓舞的效果，在不少国家已成为治疗脉络膜黑色素瘤的最主要治疗方法之一。

8.局部切除

自1914年Raubitschek首先提出手术治疗葡萄膜恶性黑色素瘤以来，仅有少数报道采取局部肿瘤切除以替代传统的眼球摘除术。1961年Stallard提出对独眼葡萄膜恶性黑色素瘤如放疗失败时可采用局部手术切除，以保留患眼，挽救视力。

9.免疫疗法

本病与免疫有关，可用特异性黑色素瘤转移因子、基因工程黑色素瘤单克隆抗体及其生物导弹，细胞因子（rIL-2、rIFN、rTFN等）、TIL、LAK细胞等进行攻击；也可通过提高机体的免疫力使肿瘤局限，甚至消失。其他免疫增强剂，如卡介苗、短小棒状杆菌，酵母多糖、茯苓、猪苓、灵芝多糖、左旋咪唑等都有增强免疫作用。