先天性白血病

先天性白血病的简介

先天性白血病（congenital leukemia，CL）是一种罕见类型的白血病，是指从出生至生后8周即诊断的白血病病因与发病机制尚不明确，可能与遗传及体质异常有关常伴有先天畸形如21-三体综合征、Turner综合征等。CL以AML为主，其次为ALLM5，Mul亦有报道临床突出表现是皮肤损害，形态多样其次有出血肝脾肿大早期常累及中枢神经系统和睾丸浸润。病情进展快，病程短化疗反应差，死亡率高实验室检查：有贫血白血病明显增高外周血涂片有异形红细胞和有核红细胞；血小板减少诊断需做骨髓分类，免疫分型和遗传学检查。同时注意除外类白血病反应治疗如有核型异常的按白血病化疗CR后尽可能做造血干细胞移植本病有自发缓解的可能对Down综合征并先天性白血病及核型正常者可观察后再治疗。

先天性白血病的流行病学

年发病率为存活新生儿的4.7/100万占所有儿童急性白血病的1/1000，在先天性恶性肿瘤中占1/4，仅次于视神经细胞瘤居第2位绝大多数的患儿生存期不超过婴儿期，病死率在92.3%以上。

先天性白血病的病因

先天性白血病的病因尚不清楚。一般认为与新生儿的体质与遗传因素及宫内环境因素有关。在同卵双胎中有明显的遗传倾向，如二者之一在6岁以前发生白血病，另一个患白血病风险为20%，通常在第一个发病后几个月内发生双卵双胎及同胞中发生白血病的几率比一般儿童高2～4倍。先天性白血病染色体异常多见于9-三体13-三体Turner综合征及Down综合征文献认为，先天性白血病可能是引起死胎的原因之一，多发生于妊娠34～38周，伴有胎儿水肿提示病变在宫内已存在胎儿及胎盘的组织学病理（宫内环境因素）包括免疫组化及电镜分析，可能有助于了解先天性白血病产前发生的规律。

先天性白血病的临床表现

1.一般症状 发热、嗜睡食欲不振、体重不增、呼吸急促等。

2.皮肤损害 50%病理有各种各样的皮肤浸润的表现从出生至生后几周可发生皮肤结节直径0.2～0.3cm青灰色或紫红色，与皮下组织无粘连分布在头部、面颊躯干和四肢由软变硬。还可呈丘疹湿疹或疱疹样损害新生儿急性单核细胞白血病（Amol）的皮肤结节可自行缓解但几周或数月后又会复发，眼部受累和绿色瘤

3.出血倾向 多数可见皮肤的淤点、淤斑，有时可见呕血、黑便严重时颅内出血危及生命

4.肝大脾大 常见，肝脾可重度肿大，进入盆腔。但极少有淋巴结肿大

5.中枢神经系统白血病 发生早，生后一经确诊在脑脊液中即可找到白血病细胞。

6.其他 除上述症状外可有肺、心肾、腹膜及其他脏器受累引起的相应症状。

先天性白血病的诊断

先天性白血病诊断标准为：①血或骨髓中出现大量髓细胞系或淋巴细胞系幼稚细胞；②有髓外浸润的表现；③排除类白血病反应。

鉴别诊断：

主要应与新生儿类白血病鉴别多见于严重感染、新生儿败血症等情况，外周血白细胞总数大于50.0×109/L并可见幼稚细胞肝脾肿大此时应做血培养、骨髓象白血病碱性磷酸酶测定以协助诊断。

体外骨髓培养有助于早期鉴别诊断。半固体骨髓培养检测未经治疗的AML显示缺乏集落形成簇形成增多，骨髓从无生长到过多簇形成，未经治疗的ALL显示无生长或集落形成率下降总之，未经治疗的急性白血病显示集落数和集落/簇比值降低相反类白血病反应的Down综合征患儿在骨髓培养中到具有正常成熟分化为粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的正常集落形成，而且集落数和集落/簇的比值正常。

先天性白血病的检查

实验室检查

1.外周血 出生时血红蛋白在70～200g/L；白细胞明显增高达15×109/L；以原始细胞占优势；血小板＜70×109/L，外周血涂片可见泪滴状和有核红细胞。

2.骨髓象 增生极度活跃清一色未分化细胞以急性髓系白血病（AML）多见，约占70%～80%急性淋巴细胞白血病（ALL）较少二者比例约为2∶1～4∶1。在急性髓系白血病中以AMOL较多，占20%亦可见到一些少见类型的白血病，如红白血病嗜碱性粒细胞白血病，也可见双系或双表型白血病。髓系表面抗原单克隆抗体间按免疫荧光及电镜超微结构有助于免疫分型。脂化荧光素水解酶、精胺细胞等化学染色也有助于分型。

其它辅助检查

1.遗传学改变 50%左右患儿有染色体异常最多见的是t（4；11），被认为是ALL中特征的改变约占78%[方剂汇www.fane8.com]，在AML患儿只有10%有此异常。在11号染色体上有许多病涉及11q同一区带，t（4；11）（q21；q23）目前人类ALL中一致性的细胞基因学变化之一其中ALL断裂点限制在4q13-21而1lq23外的断裂可见于淋巴系及髓细胞系病变可见11q23所携带的表达基因为非特异性的llq23重排在先天性或幼儿白血病中明显的高显率表明，这个基因区在胎儿与成人之间从属不同的转录控制。Inv（16）（p13q22）在ANLL的M2～M4中具有较高的特异性并认为16q23断裂为inv（16）（p13q22）异常的关键在AML11q23与19q和19p侧端易位也较多见先天性白血病染色体异常可在治疗后恢复正常复发时再出现。其再现早于骨髓及临床症状，故可准确及时预测白血病复发。

2.皮疹活检 对诊断有一定价值多为髓细胞系，少数为淋巴细胞系和单核细胞系。

3.根据病情、临床表现及症状、体征选择做心电图X线、B超生化等检查

先天性白血病的治疗

CL的治疗与一般类型的急性白血病的治疗相似，总的治疗原则是在排除CL的自发缓解的现象后应采取强烈联合化疗有条件者可行异基因骨髓移植。鉴于CL是一个罕见类型的白血病，多以个例报道的形式出现系统治疗研究并不多见，因此无法形成一个标准方案。

1.先天性ALL 可采用长春新碱（VCR）、阿糖胞苷（Ara-C）环磷酰胺（CTX）、泼尼松（强的松）、甲氨蝶呤（MTX）柔红霉素（DNR）、门冬酰胺酶（L-ASP）、巯嘌呤（6-MP）硫鸟嘌呤（6-TG）等药物治疗，诱导方案可用VP、VDP或VDCP等组合维持治疗多用巯嘌呤（6-MP）、硫鸟嘌呤（6-TG）甲氨蝶呤（MTX）等中枢神经白血病的预防用甲氨蝶呤（MTX）阿糖胞苷（Ara-C）鞘注，一般不采用放疗。

2.先天性AML治疗 多采用柔红霉素（DNR）阿糖胞苷（Ara-C）依托泊苷（VP-16）HHT、米托蒽醌（MTZ）、替尼泊苷（VM-26）硫鸟嘌呤（6-TG）等药物诱导治疗以DA（T）或HA（T）方案巩固强化治疗用MA、EA方案等，维持治疗可用长春新碱（VCR）甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）、硫鸟嘌呤（6-TG）、泼尼松（Pred）等选择allo-BMT可延长患者生存期。

3.强烈联合化疗 可明显改善AML疗效 Fernandez综述29例先天性AML，20例接受不同的治疗方案10例获CR，2例死于药物毒性，8例死于白血病耐药，完全缓解（CR）率为50%该作者报道的一例伴t（5；11）（q31；q23）的先天性AML-M5型应用强烈联合化疗1个月内获CR6个月时结束化疗，完全缓解持续17个月。周雅德综合分析国内28例CL，仅4例化疗2周以上无一例达CR最长存活13个月

4.加强支持治疗 是改善预后的重要手段，通过输血抗感染治疗可减少并发症死亡率

CL的自发缓解CL的自发缓解是一种罕见的现象，至今已有13例报道，James报道3例患儿并综合其他9例报道发现所有患儿发病均在新生儿期，白血病类型为AML，以M5型居多（8/12）发病时染色体分析多数显示正常核型（10/12）只有2例为t（8；16）和t（5；6）易位发病至自发缓解的时间由数天至数月不等（3天～5.5个月，中位时间4周）。6例存活至随访期无复发，存活时间10个月至16年，中位时间3年另4例患儿经历l～2次复发后仍处缓解期其中2例接受骨髓移植，生存时间为5.8～16年中位时间8年其他2例分别在白血病发病后3个月及9个月死亡中位自发缓解期为2年出现自发缓解这一现象的机制未明，James推测可能是由于发病时患儿体内的肿瘤负荷相对较低，随着患儿免疫系统的不断健全而行使免疫监视的功能，消灭了体内的白血病细胞。另外发病时所观察到的白血病细胞仅为来源于异常的多能干细胞演化而来的髓系克隆这些克隆缺乏无限自我更新的能力而自我消亡但恶性的多能干细胞却保留下来以致导致患者在晚期复发。

针对自发缓解这一特有的难以预料的临床现象，近年来的一些学者认为对于CL患儿除非已发现如11q23异常特征性染色体改变，不应急于进行早期强烈化疗，而应采取保守治疗，加强支持治疗，如出现病情进展再行化疗，并不影响总的生存期。由于自发缓解的患儿常有复发，因此长期密切随访非常重要采取及时治疗仍可达到长期生存的目的。