小儿β地中海贫血

小儿β地中海贫血的病因

属常染色体显性遗传，β珠蛋白基因位于11号染色体短臂1区2带，本病除少数几种为几个核苷酸缺失外，绝大部分都是点突变（单个核苷酸置换，增加或缺失）所致，全世界已发现100种基因突变类型，我国有20种，突变致β链合成部分受抑制者称“β+地中海贫血”；致β链完全受抑制者称“βo地中海贫血”。βo/βo纯合子表现为重型，β+/βo杂合子多表现为中间型，β+/β表现为轻型，由于β珠蛋白基因突变缺失类型繁多，存在多重杂合状态，以及γ、δ肽链代偿因素，临床表现从完全无症状的携带者到严重贫血的重型之间没有明显分界。

小儿β地中海贫血的临床表现

根据严重程度可分为轻型、中间型及重型三等级。

1.轻型地中海贫血

无贫血症状也叫做地贫基因携带者。轻型可有轻到中度贫血而无症状。感染和妊娠时贫血加重。HbF正常或轻度增加。寻查遗传基因，父或母为地贫杂合子。

2.中间型地中海贫血

症状和体征介于重型和轻型地贫之间。贫血程度、肝脾肿大、面部改变与骨骼改变均较重型为轻，发病较迟，病程较良性。本病如不治疗，多于5岁前死亡。多种不同基因引起的中间型珠蛋白生成障碍性贫血，需依据基因分析和Hb结构分析进行诊断。

3.重型地中海贫血

有严重贫血并出现症状。临床多见患儿出生时无症状，生后3～6个月内发病者占50%，偶有新生儿期发病者。发病年龄愈早，病情愈重。较早出现严重溶血性贫血的相应临床表现，如进行性贫血，黄疸，伴骨骼改变，首先发生于掌骨，再至长骨、肋骨，最后为颅骨，形成特殊面容（Downs面容）：头大、额部突起、两颧略高、鼻梁低陷，眼距增宽，眼睑水肿。皮肤斑状色素沉着。食欲不振，生长发育停滞，肝脾日渐肿大，以脾大明显，可达盆腔。X线可见骨质稀疏、骨皮质变薄、髓腔增宽、外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样等，可有病理性骨折。患儿常并发支气管炎或肺炎。并发含铁血黄素沉着症时因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭和肝纤维化及肝衰竭，是导致患儿死亡的重要原因之一。

小儿β地中海贫血的检查

地贫筛查通常包括：红细胞渗透脆性、血红蛋白电泳（HbA2、HbF含量）。

地贫基因分析可检测到绝大多数的地贫异常基因型。目前世界范围已发现200多种B基因突变类型，中国人中已发现34种，因此B地贫的遗传缺陷具有高度异质性，但其中5种热点突变：CD4l/42（一TCTT'）、IVS-2-654（C→T）、CDl7（A→T）、TATAbox28（A→G）和CD71/72（+A），约占突变类型的90%。

其他检查：血浆及红细胞内维生素E含量显著下降，与病情呈正相关；超氧阴离子自由基增加。常规做X线，B超，心电图等检查。骨骼X线检查，可见骨髓腔增宽，皮质变薄和骨质疏松，颅骨的内外板变薄，板障加宽和短发样骨刺形成。

小儿β地中海贫血的诊断

根据临床表现和血液检查特别是HbA2、HbF含量增高及家系调查可确诊，有条件者可进一步作肽链分析或基因诊断。

小儿β地中海贫血的鉴别诊断

1.缺铁性贫血

需注意与发生于婴儿期重症缺铁性贫血区别。

2.血红蛋白E病

HbE/β海洋性贫血综合征与本病相似，但前者Hb电泳可见HbE>30%。

3.红细胞葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G-6PD）缺乏

红细胞葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G-6PD）缺乏所致的先天性非球形细胞性溶血性贫血（CNSHA）重型者与重型β海洋性贫血临床表现相似，但前者感染及氧化性药物可加重贫血，红细胞Heinz小体阳性，HbF含量正常可鉴别。

小儿β地中海贫血的并发症

可并发黄疸，肝脾肿大，胆石，可并发溶血危象，水肿，腹水，贫血，骨骼改变，生长发育停滞，常并发支气管炎或肺炎，并发含铁血黄素沉着症[方剂汇www.fane8.com]，造成脏器损害，并发心力衰竭，肝纤维化，肝衰竭等。

小儿β地中海贫血的治疗

1.治疗原则

轻型地中海贫血不需治疗；中间型β地中海贫血应避免感染和用过氧化性药物，中度贫血伴脾肿大者可做切脾手术，中间型β地中海贫血一般不输血，但遇感染、应激、手术等情况下，可适当予浓缩红细胞输注；重型β地中海贫血，高量输血联合除铁治疗是基本的治疗措施；造血干细胞移植（包括骨髓，外周血，脐血）是根治本病的惟一临床方法，有条件者应争取尽早移植。

2.输血疗法

输血目的在于维持血红蛋白浓度接近正常水平，保障机体携氧能力，抑制自身骨髓产生的缺陷红细胞｡

（1）输血计划：研究表明维持Hb>90～105g/L才能基本保证患儿正常生长发育，允许正常的日常活动，抑制骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度｡已经确诊为重型B地贫患儿，推荐：①Hb<90g/L时启动输血计划；②每2～5周输血一次，每次输浓缩红细胞0.5～1单位/10kg（我国将200ml全血中提取的浓缩红细胞定义为l单位），每次输血时间大于3～4小时；③输血后Hb维持在90～140g/L。

（2）选择血液制品的原则：①应选择ABO及Rh（D）血型相同的红细胞制品，有条件时还可选择与抗原C､E及Kell相匹配的红细胞制品；②推荐使用去除白细胞的浓缩红细胞制品；③对有严重过敏反应者应选择洗涤红细胞；④避免应用亲属的血液｡

3.去铁治疗

（1）铁负荷评估：检测血清铁蛋白是反映机体铁负荷状况最简单实用的方法。血清铁蛋白升高提示铁负荷增加，但需排除感染、肝炎或肝损害。而血清铁蛋白降低提示铁负荷减少，同时也需排除患儿维生素c缺乏所致。建议每3～6个月动态检测一次。肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度（LIC）是评价机体铁负荷状况的金标准；该检测方法敏感性及特异性均高，同时还可进行肝组织病理学分析，但为创伤性检查。造血干细胞移植前及年龄大于10岁者建议检测LIC。有研究报道应用超导量子干涉设备（SQUID）进行肝脏铁负荷评估，也有报道采用核磁共振（MRI）技术进行心脏铁负荷评估，两者均具有无创性及快速性等优点，但需标准化。

（2）开始去铁治疗的时机和监测：输血次数≥10～20次，或血清铁蛋白>1000μg/L。去铁治疗后每3～6个月监测血清铁蛋白，当血清铁蛋白<1000μg/L可暂停使用铁螯合剂。目前临床广泛使用的是注射给药的去铁胺（得斯芬），也有新型的口服给药的地拉罗司（恩瑞格）。

4.脾切除

脾切除指征：

（1）依赖输血量明显增多。如维持Hb>90～105g/L，每年红细胞输注量>200ml/kg者；此外还需评估铁负荷，对有效去铁治疗的患儿，尽管输血量增加，脾切除也暂不考虑，而对于经过规则的去铁治疗而铁负荷仍增加的患儿可考虑脾切除。

（2）脾功能亢进者，患儿出现红细胞破坏增加，持续的白细胞减少或血小板减少，临床上出现反复感染或出血。

（3）脾脏增大并有伴随症状者，如患儿出现明显左上腹疼痛或易饱感，巨脾引起压迫及脾破裂等可能。

（4）年龄至少在5岁或以上，5岁以下进行脾切除会增加严重败血症发生的风险。全脾切除的外科手术有开腹的方法和腹腔镜的方法两种。脾栓塞技术是比全脾切除及部分脾切除损害性更小的手术，其临床疗效仍有待进一步研究。致死性脾切除后感染（overwhelmingpostspleneetomyinfection，OPSI）是手术的严重并发症，需加强抗感染治疗。

5.造血干细胞移植（HSCT）

造血干细胞移植（HSCT）是目前临床治愈重型B地贫的惟一方法。血缘相关供者的HSCT尤其是骨髓移植已经历经30年的考验，其临床疗效肯定；非血缘相关供者的HSCT实际临床应用时间尚短，属探索性的治疗。根据干细胞来源分为骨髓移植（BMT）、外周血干细胞移植（PBSCT）和脐血移植（UCBT）。

6.基因治疗

从分子水平上纠正致病基因的表达，即基因治疗，其途径有两个。

（1）将正常的β珠蛋白的基因导入患者的造血干细胞，以纠正β地贫的遗传缺陷。

（2）采用某些药物调节珠蛋白基因的表达。尚在实验室阶段。

小儿β地中海贫血的预后

β-地中海贫血重型并发症常是导致患儿死亡的重要原因，如不治疗，多于5岁前死亡。中间型和轻型地中海贫血正确处理可长期存活。

小儿β地中海贫血的预防

积极开展优生优育工作，以减少/控制“地中海贫血”基因的遗传。

1.在我国地贫高发地区应推广专项婚前检查，婚前地中海贫血筛查，避免轻型地中海贫血患者联姻，可明显降低重型/中间型地贫患者出生的机会。

2.推广产前诊断技术，如夫妇双方均为β地贫基因携带者（β地贫杂合子），可于妊娠第8～12孕周吸取绒毛，妊娠第16～20孕周抽羊水分离脱落细胞，妊娠第20孕周后抽取脐带血，或者采集孕妇外周血获得胎儿DNA对高危胎儿进行产前诊断，重型患儿应及时终止妊娠。