小儿范科尼综合征

小儿范科尼综合征的病因

幼儿大多与遗传有关，年长儿多继发于免疫性疾病，毒物或药物中毒以及各种肾脏病。

1.原发性（原因不明或无全身性疾病）

包括遗传性常染色体显性（AD），常染色体隐性（AR），X连锁隐性（XLR），散发性，特殊型（即刷状缘缺失型）。

2.继发性（症状型）

（1）先天性代谢障碍 ①氨基酸代谢障碍：A.胱氨酸病（常染色体隐性，AR），B.酪氨酸血症Ⅰ型（AR），C.Busby综合征（AR），D.Ludersheldon综合征（AD），②碳水化合物代谢障碍：A.糖原贮积病Ⅰ型（Fanconi-Bickel综合征，AR），B.半乳糖血症（AR），C.遗传性果糖不耐受症（AR），③其他：A.Lowe综合征（XLR），B.肝豆状核变性（AR），C.细胞色素C氧化酶缺陷（AR），D.Dent病（家族性近端肾小管疾病，XLR），E.Pearson综合征，Wilson病，F.维生素B12缺乏。

（2）获得性疾病如 ①多发性骨髓瘤；②肾病综合征；③肾移植；④肿瘤；⑤糖尿病；⑥急，慢性间质性肾炎；⑦急性肾小管坏死；⑧营养不良；⑨巴尔干肾病；⑩严重低钾血症。

（3）药物损伤及中毒如 ①重金属（汞，钠，铅，镉）；②化学毒剂马来酸，来苏儿，甲苯，甲酚，硝苯等；③过期四环素，丙酸；④顺铂，IFostamide，氨基糖苷类抗生素，维生素中毒；⑤雷米替丁，西米替丁，中草药如马兜铃肾损害等。

小儿范科尼综合征的临床表现

1.原发性Fanconi综合征

是一种常染色体隐性遗传疾病，诊断时的平均年龄男性是6.5岁，女性是8岁，发病年龄范围从出生到48岁，男女比例1.2∶1，发病无种族或地区差异，一家中可有兄弟姐妹多人发病，早期患者的诊断是在再生障碍性贫血（白血病或肿瘤）发生时做出的；最近认为，患者的同胞有阳性的染色体断裂或有特征性躯体异常，就诊者即使没有贫血也可以做出FA的诊断，FA为一综合征，临床表现主要包括3方面：骨髓衰竭，各种发育异常和肿瘤易感性增加。

2.继发性Fanconi综合征

因病因不同，表现有所不同。

小儿范科尼综合征的检查

1.血象

血常规检查显示三系呈不同程度下降，贫血属正细胞正色素性，大红细胞伴有轻度的异形性和红细胞大小不均，网织红细胞减少，但有时可高达3%，白细胞和中性粒细胞比例下降，血小板下降最早，一些患者红细胞寿命缩短，胎儿血红蛋白（HbF）水平增高达3%～15%。

2.骨髓象

骨髓象类似于获得性再障，当发生再障时，FA患者的骨髓增生低下和脂肪化，造血成分减少，红系和粒系比例下降，有时可出现红细胞巨幼样变，巨核细胞明显减少，淋巴细胞，组织嗜碱细胞，网状细胞等非造血细胞的数量相对增多。

3.激素水平

身材矮小的FA患者28例检测了生长激素（GH）水平，有22例GH缺乏，GH激素治疗15例患者有12例长高，无一例患者造血改善，GH治疗的患者中一例死于急性髓系白血病，最近报道44%的患者有GH缺乏，36%的患者有甲状腺功能减低，重组GH在生长和造血中的作用还需要进一步观察，而且GH治疗和白血病之间的可能联系需要仔细探讨。

4.诊断性实验室检查

诊断性检查是染色体断裂，用植物血凝素刺激培养的外周血的淋巴细胞，FA患者的细胞断裂，裂隙，重排，互换和核内复制的比例高，当加入诱裂剂如DEB或MMC时，这些染色体异常则显著地增加，FA纯合子的外周血淋巴细胞加DEB培养后每个细胞平均有8.96个断裂，正常细胞平均有0.06个断裂，另外诊断FA的方法是流式细胞仪，FA患者细胞生长缓慢是由于细胞周期的G2期延长，用烷化剂治疗的细胞不能分裂，但有染色体复制和在G2期的蓄积，由于含有DNA的量增加因此能被检测。

5.其他

半数病人出现氨基酸尿，以脯氨酸尿为多见，红细胞生成素的水平在FA患者增加，红细胞长期存在i抗原（正常人2岁前消失），X线检查，包括胸片和骨片检查；B超或超声心动图检查等各种影像学检查，根据临床需要选择，X线检查可发现骨质疏松，佝偻病表现；胱氨酸储积病者，眼裂隙灯检查可见角膜有胱氨酸结晶沉着等。

小儿范科尼综合征的诊断

本病根据再生障碍性贫血，生长迟缓[方剂汇www.fane8.com]，佝偻病，多尿及脱水，酸中毒，电解质紊乱等相应的临床表现；血生化检查见低血钾，低血磷，低血钠，低血氯性酸中毒，高AKP，低血尿酸，糖尿而血糖正常，全氨基酸尿，尿pH低而尿氨和可滴定酸低；X线检查有骨质疏松，佝偻病表现，均有助于诊断，注意询问家族史，应注意原发病的诊断，如胱氨酸储积病者，眼裂隙灯检查可见角膜有胱氨酸结晶沉着，骨髓或血白细胞中胱氨酸含量增加并见到胱氨酸结晶，对本病确切诊断十分重要，由于多种类型Fanconi综合征可通过特异性治疗及对症处理取得良好疗效，因此病因诊断尤为重要。

小儿范科尼综合征的治疗

1.病因治疗

对代谢缺陷类型已被认识的继发性Fanconi综合征，可进行特异性治疗，通过饮食疗法减少或避免有毒代谢产物积聚的疾病有半乳糖血症，遗传性果糖不耐受，酪氨酸血症Ⅰ型，通过促进排泄治疗的疾病有Wilson病和重金属中毒，由药物引起的Fanconi综合征，清除体内药物可纠正肾小管功能障碍，坚持，恰当地进行特异性治疗，可使患者完全恢复正常，对于由肾脏疾病或全身疾病后引起的Fanconi综合征则相应针对原发病治疗。

2.对症治疗

（1）纠正酸中毒 根据肾小管受损的程度给予碱性药物。

（2）纠正低磷血症 口服中性磷酸盐以纠正低磷血症。

（3）其他 应补充血容量，防脱水，纠正低钾血症，对于低尿酸血症，氨基酸尿，糖尿及蛋白尿，目前尚缺乏有效的治疗方法，肾功能不全者，则酌情采用保守式肾脏替代治疗，FA的治疗主要针对其血液学改变以及危及生命的各种并发症。

3.雄激素和皮质类固醇激素治疗

当FA患者发生全血细胞减少时，治疗主要是雄激素和支持治疗，雄激素可增加EPO的产生，刺激红系干细胞，从而提高血红蛋白水平，约75%的患者雄激素治疗有效。

4.细胞因子

造血生长因子如非格司亭（G-CSF）和莫拉司亭（GM-CSF），能改善造血，特别是中性粒细胞减少的患者，能增加中性粒细胞绝对值，仅少数患者血红蛋白和血小板计数增加，可与雄激素联合应用或用于雄激素治疗无效的患者，然而，这些因子的应用也能使肿瘤易感的患者发生白血病或促使向MDS或7号染色体单体演化，因此仅用于严重中性粒细胞减少的患者，慎用于有克隆性细胞遗传学异常的患者，并注意监测外周血细胞计数，定期行骨髓检查和骨髓细胞遗传学检查，一旦发现异常应停用。

5.造血干细胞移植

造血干细胞移植是惟一能治愈FA患者的措施，也可以预防白血病的发生，HLA相合的同胞供者异基因骨髓移植，两年生存率可达到66%；无HLA相合的同胞供者可选择HLA相合的无关供者或不匹配的家族成员，但移植效果很差，两年生存率仅29%。

6.基因治疗

FA前体细胞和肝细胞的基因转导可以从遗传学上纠正所有系统的造血细胞异常，恢复正常的持续造血，在FAA和FAC患者的体外试验中均已获得成功，是目前FA基因治疗的依据所在，应用反转录病毒介导的基因转移，矫正FANCC敲除的小鼠对MMC的高敏性，已有成功的报道，在人类应用反转录病毒载体的临床试验还未成功，但最近用慢病毒载体在敲除了基因的小鼠取得了较好的结果，应用少量的病毒就能获得有效的转导，不需要预先应用细胞因子而且体外操作极少，因此用于人类的治疗可能比反转录病毒更成功。

7.其他治疗

合并再生障碍性贫血的FA患者均需要支持治疗，有出血的患者，可用氨基己酸0.1g/kg，每6小时服用1次，有可能进行移植治疗的患者，应避免输注来自家族成员的血液制品，以减少移植时过敏的可能，过滤了白细胞的血液制品可减少输血反应和对白细胞过敏，避免接触可引起获得性再生障碍性贫血的药品和化学物质，血小板减少的患者避免应用影响血小板功能的药物，脾切除术只用于巨脾的患者，对长期预后没有明显的益处，大剂量的甲泼尼龙（甲基强的松龙），抗胸腺细胞球蛋白和环孢素曾用于FA患者的治疗，但缺乏疗效，FA继发AML的治疗困难，预后差，由于DNA修复缺陷，对化疗敏感性增加，因此化疗相关毒性增加，化疗剂量应减少，抗氧化剂治疗亦有报道，但在尝试中。