小儿肝豆状核变性

小儿肝豆状核变性的病因

1.中医病因病机

本病的主要病机为先天禀赋不足导致铜毒内聚，诸证皆因之而起。肾阴（精）素亏，精不化血，精血两虚，筋脉失养，乃至火生风动，故肢体震颤、拘急僵直；肾阴（精）不足，虚火内生，火性炎上，心神被扰，则神志癫狂；火灼肝胆则胆热液泄，发为黄疸；肝胆湿热久蕴，肝络瘀热互结，积聚成痞积；积聚日久，经隧不通，津液不能输布，聚津为湿为水，发为膨胀；肝失条达，肝气横犯脾土，脾失健运，痰浊郁毒内生，上泛阻于舌本，乃见口涎唾滴，构音不清；郁毒循肝脉上注于目，角膜呈色素之环；肾阴不足，精不生髓，脊骨失濡，故出现佝偻、骨折诸症。一言以蔽之，皆缘先天禀赋不足，肾中阴精匮乏所致。

2.西医病因及发病机制

正常成人每天从食物中吸收铜约2～4mg，进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合，90%～98%运送至肝脏内与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白；仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，其大部分经胆道系统排泄，极少数由尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病，但其铜代谢异常的机制，迄今尚未完全阐明，目前较为公认的是：胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。

小儿肝豆状核变性的临床表现

（一）症状与体征

临床主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。欧美报道，约70%的HLD患者以神经症状为首发症状，肝脏症状次之。但国内有统计近7年1011例患者以神经症状起病者480例（47.48%），肝脏症状起病者404例（39.96%），其次为骨关节及肾脏损害症状。

1.神经精神症状

（1）震颤：早期常限于上肢，渐延及全身。多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的姿位性震颤，可有运动时加重的意向性震颤。

（2）发音障碍与吞咽困难：多见于儿童期发病的HLD。说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃；也可含糊不清、暴发性或震颤性语言。吞咽困难多发生于晚期患者。

（3）肌张力改变：大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。

（4）癫痫发作：较少见。总结418例HLD中，11例（2.6%）于病程中出现不同类型癫痫发作，其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作，仅1例为失神发作。

（5）精神症状：早期患者智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数HLD具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。

2.肝脏症状

以肝脏症状为首发症状有以下表现：

（1）通常约5～10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性。临床表现为全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡，常被误诊为重症病毒性肝炎而按“肝炎”抢救无效死亡，往往在其同胞被确诊为HLD后，回顾病史时方考虑本病可能。倘若能早期诊断予以确当、强力驱铜和庇肝综合治疗，半数以上可获缓解。

（2）约半数患者在5～10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。倘若在神经系统症状出现前，及时行系统驱铜治疗，常可长期防止肝脏和脑症状出现。

（3）少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现。经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状。神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2～3月内陷入肝昏迷。因此对原因不明的肝硬化少儿患者，如进行详细的神经系统检查，往往能发现肌张力改变或病理反射等中枢神经系统阳性体征，再进一步行铜代谢检查，可获得早期诊断和及时治疗。

（4）部分青少年患者可表现缓慢进行性脾脏肿大，并引致贫血、白细胞或（及）血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或/及门脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡；少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。

（5）肝脏症状发生于其他症状后：①先出现神经症状，长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。②以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。③角膜色素环（Kayser-Fleisher环，K-F环），肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。

（二）临床分型

1.潜伏型（亚临床型）

一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。

2.显性型（临床表现型）

（1）脑型（以神经症状为核心症状）

1）广义肝豆状核变性型：临床特征为：①一般于15岁以前发病；②肌僵直显著，震颤轻；③晚期呈全身扭转痉挛。

2）舞蹈-手足徐动型：儿童多见，以脸面不自主扭动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特征，少数呈投掷样运动。

3）假性硬化型：临床特征为：①大多于20岁以后起病；②全身震颤较明显，而肌僵直较轻。

4）精神障碍型：以重度精神症状为首发症状，神经症状较轻或缺如[方剂汇www.fane8.com]，常易误诊为精神分裂症等各种重度精神病。

（2）脊髓型或脑脊髓型

此型极少见，脊髓型临床特征为：①多见于10～20岁男性患者；②对称性痉挛性截瘫为主要表现。如伴有意识不清、言语错乱和震颤等脑症状，称脑脊髓型。

（3）骨-肌型

临床特征为：①大多于17～18岁左右发病；②明显骨关节症状及四肢近端肌无力、肌萎缩；③神经症状和肝脏症状较轻或缺如；④病情发展缓慢，预后较良好。但有人长期随访发现，晚期也可出现肌僵直等锥体外系或/及肝脏症征。

（4）腹型

临床特征为：①5～10岁前常以发热、严重黄疸、中度腹水突然起病；②进展迅速，往往在一周至一月内死亡；③生前无锥体外系症状。

（5）脑-内脏混合型

本组以肝型最多见，临床表现多样，主要有下列特征：①青少年发生缓慢进行性脾肿大，酷似门脉高压症；②儿童期发生原因不明的进行性肝硬化。如晚期出现神经症状，称脑-肝型。另一部分脑型患者，因不恰当或不规则治疗而达晚期，常合并有肝硬化等肝脏症状，亦属脑-肝型范畴。此外，以浮肿、蛋白尿、血尿为主证者，称肾型；以明显脑症状合并心脏症状为主证者称脑-心型。

小儿肝豆状核变性的诊断

肝豆状核变性诊断标准：

1.家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

2.缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝脏症状。

3.肉眼或裂隙灯证实有K-F环。

4.血清铜蓝蛋白<200mg/L或铜氧化酶<0.2OD。

5.尿铜>1.6μmol/24h。

6.肝铜>250μg/g（干重）。

判断：①凡完全具备上述1～3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3～5项或3～4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑HLD。

凡具下列情况应高度怀疑HLD患者，都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。

1.已证实HLD患者的同胞。

2.同胞中有幼年死于暴发性肝炎或其他肝病（尤其病毒性肝炎血清抗原抗体阴性）者。

3.儿童或少年发生原因不明的肝硬变、一过性黄疸、流涎、震颤、舞蹈样运动或精神错乱，均需注意与HLD鉴别，必要时，需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。

小儿肝豆状核变性的鉴别诊断

1.肝型HLD需与慢性活动性肝炎、慢性胆汁郁滞综合征或门脉性肝硬变等肝病鉴别。但肝病无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常；亦无角膜K-F环。

2.假性硬化型HLD需与帕金森病鉴别，肝豆状核变性型HLD需与特发性肌张力障碍鉴别。但帕金森病、特发性肌张力障碍均无铜代谢异常及角膜K-F环，可与HLD区别。

小儿肝豆状核变性的治疗

1.低铜饮食

减少食物中铜的摄食为治疗的重要组成部分。

（1）含铜量高，禁止摄食的食物：肥猪肉、动物内脏（猪肝、牛肝）、小牛肉等肉类；蟹、虾、乌贼、章鱼、贝介类等鱼贝类；黄豆、青豆、黑豆、扁豆、熟荤豆等豆类；花生、芝麻、胡桃等坚果类。此外，蘑菇、牡蛎、蜈蚣、全蝎等含铜量也高。

（2）含铜量较高，尽量少食的食物：小牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等。

（3）含铜量低，适宜日常吃的食物：精白米面、萝卜、藕、苤蓝、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭（去皮去油）、马铃薯等。牛奶不仅含铜量低，长期饮用有轻度排铜之效。

2.中医辨证施治

证候：肢体震颤、舞蹈样手足徐动、扭转痉挛、肌肉僵直等，口苦口干、口中臭秽、便干、溲赤、舌红、苔黄腻、脉弦数或弦滑等。

辨证：肝风内动，湿热内蕴。

治则：清热解毒、通腑利尿。

3.西医治疗

（1）二巯基丙醇（BAL）BAL是含双巯基的化合物，水溶液不稳定，故配成10%油剂溶液，仅供肌内注射。优点：BAL的优点是价格低廉，经济负担小。缺点是：①副反应多，如臀部脓肿、肝功能损害等使患者被迫停止治疗；长期连续应用，排铜作用逐渐衰减。故目前BAL已趋向淘汰。

（2）二巯丁二酸（DMSA）和二巯丁二酸钠（Na-DMS）Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。优点为：①Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较治疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h，且胆汁排铜平均增加1.5倍；②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，副反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜，偶见上消化道出血。约55%患者治疗早期发生短暂脑症状加重。

（3）二巯丙磺酸钠（DMPS）DMPS对重金属解毒作用与BAL相似，但毒性较BAL低约20倍，排铜效果远强于BAL。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症。

（4）D-青霉胺（PCA）PCA化学名为β，β-二甲半胱氨酸（β，β-dimethylcysteine），它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺（D-penicillamine）和正-乙酰消旋青霉胺（N-acetyl-DL-penicillamine）。优点为：尿排铜增加达24.4μmol/24h，仅次于DMPS，而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为：①副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少，长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应；②长期服用，排铜作用逐渐衰减。因此，尽管国内外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗，但由于多种副反应，使需要终身服用排铜的HLD，往往被迫停药。

（5）依地酸二钠钙（CaNa2EDTA）口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血-脑屏障，脑内浓度极低。优点为：价格低廉，副反应小，尿排铜高于BAL。缺点为：①因与锌、铁络合远高于铜，并难以通过血脑屏障，临床疗效甚微；②连续使用，尿排铜作用渐减弱；③长期大剂量应用，可引起肾脏损害排锌、铁远高于排铜，故易引起EDTA过度络合综合征。由于临床疗效极微，目前已较少单用EDTA治疗HLD。

（6）三乙烯羟化四甲胺（TETA）TETA是一种多胺类金属络合剂，1982年美国食品与药物管理局（FDA）指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收，在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合，使尿排铜增加。优点为：TETA排铜效果较高。缺点为：价格昂贵，可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。

（7）锌制剂多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。口服硫酸锌、葡萄糖酸锌对体内贮积的铜有一定的清除作用。

小儿肝豆状核变性的预后

本病除少数患儿出现酷似暴发性肝的临床表现，于短期内死亡外，其自然病程大多呈缓慢进行性经过，约于起病后4～5年死于肝功能衰竭，或陷入植物人状态，死于肺炎等并发症。能生存10年以上者极少见，故预后不良。但在驱铜疗法进步的今天，绝大部分早、中期患者通过系统的中西医结合治疗，往往能获得与正常健康人相似的工作、学习和寿命。