小儿慢性粒细胞白血病

小儿慢性粒细胞白血病的病因

CML是一种获得性造血干细胞恶性克隆增殖性疾病，儿童患者少见，发病率约占儿童白血病总数的1.9%～5.9%。儿童白血病的病因尚不完全清楚，病毒可能是主要的致病因素之一，同时在物理（电离辐射）、化学（药物和化学毒物）或感染（多次感染增加病毒剂量）等附加因素存在时才能促使发病。目前认为儿童白血病发病率的升高可能与环境因素，如豪华装修、电离辐射、暴露于某些有机溶剂有关。

小儿慢性粒细胞白血病的临床表现

按古典的CCML定义，CCML可分成人型（ACML）和幼年型（JCML）。幼年型CML起病多较急，病程较短，预后较差，症状重，早期即出现贫血、出血、发热、突出的肝脾肿大、淋巴结肿大、皮疹等症状，皮疹在儿童慢粒并不多见。成人型CML主要表现为起病隐匿，病程长，预后较好，症状轻，有轻度贫血、乏力、低热、脾脏肿大等表现。无脾肿大体征的CML少见，以视力下降为首发症状的CML罕见。

按当前的观点，古典的JCML被归入幼年型粒单核细胞白血病（JMML），现在CCML的范畴就是过去的成人型粒单核细胞白血病（ACML）。原来的JCML被归入幼年型粒单核细胞白血病（JMML）。

小儿慢性粒细胞白血病的检查

外周血血象和骨髓象：白细胞数显著升高，初期一般为（20～50）×10/L，多数在（100～300）×10/L。可见各个阶段粒细胞，其中以中性中幼粒及晚幼粒细胞增多尤为突出，原始粒细胞低于3%。在白细胞增多的同时，还可有外周血中血小板计数增加、嗜碱细胞数量增加（可达10%～20%），嗜酸性细胞和单核细胞也可增多。骨髓中粒细胞的分类类同于外周血象，这是CML慢性期的特点，原始细胞一般低于5%。随病情进展，原始粒细胞略增多，加速期可>10%，急变期>20%，血小板可进行性减少。CCML白细胞数与成年人CML有显著差别。患儿白细胞数平均为150×10/L，最高者达500×10/L，明显高于成年人CML[平均（12～174）×10/L，成年人高白细胞者多发生于男性，而儿童白细胞数与性别无关。

典型CCML与成人慢粒相似，比如白细胞计数高，具有不同阶段髓细胞分化的特点，巨核细胞多，嗜酸、嗜碱细胞增多。免疫组化示CD68（++），MPO（+++）。Ph染色体阳性，NAP活性明显减低。不同之处在于，幼年型CML的血小板明显低于成人，骨髓原粒及早幼粒细胞比值明显高于成人CML。在儿童慢粒中，幼年型和成人型CML的血片及骨髓有不同之处：前者的血片白细胞分类中，中性中幼粒、中性晚幼粒及嗜碱性粒细胞比值明显低于后者，而淋巴、单核比值明显高于后者；前者骨髓象的有核红细胞比值明显高于后者，而中性中、晚幼粒及粒红细胞比值明显低于后者；前者全片巨核细胞数明显低于后者。

细胞化学染色正常人的成熟中性粒细胞胞浆中存在着碱性磷酸酶，能使中性粒细胞碱性磷酸酶染色（neutrophilicalkalinephosphatase，NAP）呈现阳性反应。而CML患者骨髓或外周血中出现了大量幼稚阶段的中性粒细胞，这类细胞的碱性磷酸酶活性很低，因此CML患者的NAP阳性率及积分明显减低，甚至为0分。

细胞遗传学检查CCML患者骨髓染色体通过R显带或G显带后，约95%可见到Ph染色体，Ph是CML的特征性异常染色体，因此它是CML诊断的金标准。根据Ph染色体的有无，还可将CML与类白血病反应、骨髓增殖性疾病相鉴别。幼年型CCML患者Ph染色体常为阴性，胎儿血红蛋白增高，82.4%有Flt-3基因表达，而无Flt-3/ITD基因突变。当CML进入加速期或急变期后，20%的患者保持46，t（9；22）核型不变，80%的患者可发生核型演变，即出现额外的染色体异常。最多见的额外染色体异常按出现频率的高低依次为2Ph、+8、i（17q）、+19、+21，它们可单独或联合出现，染色体丢失较少发生。额外的染色体异常通常比临床或血液学急变征象早出现2～4个月，且与预后相关，因此CML病程中定期进行染色体检查有助于早期诊断CML加速期或急变。Ph（-）CML约占CML病例的5%左右，此时需进行分子水平的检测：RT-PCR或荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH），结果显示这些患者的bcr/abl融合基因也为阳性。

小儿慢性粒细胞白血病的诊断

慢性期（chronicphase，CP）诊断标准：①低热、乏力、多汗、体重减轻等非特异性表现；②外周血白细胞计数升高，主要为中性､晚幼粒细胞和杆状核粒细胞，原粒+早幼粒<10%，嗜酸和嗜碱粒细胞增多，有少量有核红细胞；③骨髓增生明显至活跃，粒系为主，原始细胞<10%；④Ph染色体或BCRABL融合基因阳性；⑤CFUGM培养集落或集簇较正常明显增加｡

加速期（acceleratedphase，AP）的诊断标准如有以下一项或一项以上即可诊断加速期：①外周血或骨髓中原始细胞占10%～19%；②外周血嗜碱粒细胞≥20%；③与治疗无关的持续性血小板减少（<100×10/L）或治疗无效的持续性血小板增多（>1000×10/L）；④进行性脾肿大和白细胞增多，治疗无效；⑤除Ph染色体以外又出现其他染色体异常；⑥CFUCM培养，集簇增加而集落减少；⑦骨髓活检显示胶原纤维增生｡这些表现尚未经过大系列临床研究分析，因而尚未明确它们是否为CML加速期的独立诊断标准，但它们常与上列的一项或一项以上特征同时出现｡

急变期（blasticphase，BP或blastcrisis[方剂汇www.fane8.com]，BC）的诊断标准：如有以下一项或一项以上即可诊断急变期：①外周血或骨髓中原始细胞（原粒细胞或原淋+幼淋或原单+幼单核细胞）≥20%；②出现髓外浸润；③骨髓活检可见原始细胞成片或聚集成簇。

小儿慢性粒细胞白血病的鉴别诊断

1.类白血病反应

类白血病反应可继发于严重感染、先天性心脏病和转移癌等，这些疾病白细胞增高，但一般不超过50×10/L，中性粒细胞中有中毒颗粒，嗜碱粒细胞缺如，原始和幼稚细胞很少见。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增强。细胞遗传学检查正常，无Ph染色体，分子生物学检查BCR/ABL（-）。原发疾病控制后，白细胞数可以恢复正常。

2.Ph+的ALL

ACML急性淋巴细胞变与Ph+的ALL进行鉴别，二者融合蛋白的大小不同，ACML通常是210kD，而PhALL为190kD，通过反转录PCR的方法检测融合转录的断裂点也有助于鉴别，对治疗的反应也不同。

小儿慢性粒细胞白血病的并发症

常并发反复感染，其次为出血倾向、贫血和消瘦。髓外浸润，肝、脾、淋巴结增大，脾脏肿大可呈巨脾，腹痛、骨痛。进入加速期常有发热，虚弱，进行性体重下降，逐渐出现出血和贫血。对原来有效的药物变得失效。有很明显的实验室检查特征。急性变预后极差，往往在数月内死亡。

可并发黄瘤及湿疹样皮炎，还可并发多发性牛奶咖啡色小皮疹（常见于神经纤维瘤）等。可伴有其他髓外浸润灶，造成血管阻塞并出现相应的临床情况，如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。可出现白血病危象。

小儿慢性粒细胞白血病的治疗

CML的治疗历经了19世纪的砷剂､20世纪初的脾区照射､20世纪50年代的白消安和60年代的羟基脲，直至80年代的重组干扰素，虽然CMLCP患者的平均存活期由之前的3～5年延长为4～6年，但仍然非常不乐观。上个世纪末异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcellransplantation，allo-HSCT）的开展，使得成人CML及CCML患者的生存率得到了极大的提高。近十年伊马替尼为代表的分子靶向药物广泛应用于CML治疗，具有分子靶向和高效低毒的特点。对于CCML患者，很难象成人CML一样终身应用伊马替尼治疗，不仅其远期疗效尚不明确，且随着应用时间的延长，出现耐药的几率、累计药物毒副作用及巨大的经济负担都将限制伊马替尼在CCML患儿中的应用。异基因骨髓移植仍是CCML获得长期无病生存的首选治疗手段。

2012年，美国血液协会提出了关于CCML的推荐治疗指南：在CP，推荐开始予羟基脲治疗，一旦确诊BCR/ABL阳性，即开始伊马替尼治疗，并一直持续进行，每3个月通过聚合酶链反应（PCR）定量方法监测疾病状态。如果患儿没有达到缓解状态，检测BCR/ABL突变，并换用达沙替尼，并开始配型寻找移植供者。（建议更换为达沙替尼而不是增加伊马替尼剂量）。如果患儿应用达沙替尼后疾病仍进展或复发，则进行清髓性allo-HSCT。进入加速期则建议开始即予达沙替尼，分2次给予，并开始寻找人类白细胞抗原（HLA）相合的同胞及无关供者，一旦达到缓解则开始清髓性allo-HSCT。如果已经进入CML-BC则需要开始抗白血病化疗，并予达沙替尼分2次给予，同时寻找HLA相合的同胞及无关供者，一旦达到缓解则开始清髓性Allo-HSCT。需要每周监测血常规直至达到血液学完全缓解，后可改为每月监测1次。多韦替尼（TKI）的应用常于最初治疗的6个月内易发生骨髓抑制｡当中性粒细胞绝对值低于0.75×10/L或血小板低于50×10/L，停用伊马替尼而不是减量。若中性粒细胞减低持续2～4周不能恢复，可应用粒细胞刺激因子。一旦中性粒细胞绝对值大于1×10/L，即重新开始相同剂量的TKI治疗并停用粒细胞刺激因子。

为选择进一步治疗的方法，精确监测疾病反应是必需的。建议每3～6个月监测骨髓细胞遗传学，及每3个月用FISH或PCR定量方法监测外周血BCR-ABL，至MMR后可每6个月监测1次。当发现BCR-ABL转录增高或失去血液学缓解或出现AP或BC改变时需进行突变分析。

小儿慢性粒细胞白血病的预后

目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5～5.5年，35%～40%的患者可生存7～8年。急变后生存期很短，以月计算。影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于15cm，肝右肋下大于6cm，血小板低于150×10/L或大于500×10/L，外周血幼稚细胞大于1%或未完全成熟（核左移）细胞大于20%。年龄小于2岁者生存期长，特别是小于1岁者生存期明显较长。CML急变后预后不良，对治疗常耐药，急变后平均生存期为3个月，急淋变生存期稍长。

小儿慢性粒细胞白血病的预防

1.避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，从事放射线工作的人员，以苯为化工原料生产的工人要做好个人的防护，加强预防措施。避免环境污染，尤其是室内环境污染；婴幼儿及孕妇对放射线较敏感，易受伤害，妇女在怀孕期间要避免接触过多的放射线，否则胎儿的白血病发病率较高。

2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。注意合理用药，慎用细胞毒药物等，必须有医生指导，切勿长期使用或滥用。

3.加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。