小儿乙型肝炎病毒相关肾炎

小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的流行病学

1．发病率：HBV-GN的发生与HBV感染密切相关，HBV-GN的发病率也大致与HBV感染率高低相平行。儿童免疫功能尚未发育完善，HBV-GN发病率明显高于成人。

2．乙肝疫苗接种影响：我国儿童HBV感染率在1992年乙肝疫苗纳入儿童计划免疫后显著降低。

小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的病理

1．病理类型分布：儿童HBV-GN的病理改变以膜性肾病（MN）为特征，膜增生性肾小球肾炎是次常见的病理改变，其他病理类型少见，与成人HBV-GN病理改变多种多样有区别。

2．非典型膜性肾病：HBV·GN的MN的病理特征与原发MN不同，为“非典型膜性肾病”，常伴一定程度系膜增生，肾小球基底膜增厚呈链环状但钉突不显著。除C3、IgG沉积外，也常有IgM、IsA、CA及Clq沉积，可出现“满堂亮”现象，呈颗粒样沉积，沿毛细血管襻分布，也可见于系膜区”⋯。

3．HBV抗原沉积 HBV—DNA在肾小球内系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞、肾小管、肾间质和血管均有不同程度的分布。

小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的临床表现

1．临床特点：多在2—12岁发病，平均年龄为6岁，男童显著多于女童，可高达90%.临床大多表现肾病综合征（73%），有一些表现为非肾病范围蛋白尿和镜下血尿。肉眼血尿、高血压和肾功能不全较少。大多无肝脏病症状，有近半数患儿丙氨酸氨基转移酶升高。约半数患者c3降低，下降程度较轻。

2．血清学检查：血清学检查约3/4患儿为HBsAg、HBeAg、核心抗体（HBcAb）阳性（俗称大三阳），其余为HBsAg、HBeAb和HBcAb阳性（俗称小三阳），个别为HBsAg或HBsAg伴HBeAg阳性。

小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的诊断

确诊仍依赖肾活检

1．血清乙肝病毒标志物阳性：大多数为HBsAg、HBeAg和HBcAb同时阳性（俗称大三阳），少数为HBsAg、HBeAb和HBcAb同时阳性（俗称小三阳），个别血清HBsAg阴性但HBV-DNA阳性[B]。

2．患肾病或肾炎并除外其他肾小球疾病：大多数表现为肾病综合征，少数表现为蛋白尿和血尿[B]。

3．肾小球中有1种或多种HBV抗原沉积：大多有HBsAg、HBcAg或HBeAg在肾小球沉积[B]。

4．肾脏病理改变：绝大多数为膜性肾炎，少数为膜增生性肾炎和系膜增生性肾炎[B]。 确诊标准为：①同时具备上述第l、2和3条依据；②同时具备上述第l、2条依据，并且第4条依据中为膜性肾病；③个别患者具备上述第2和3条依据，血清乙肝病毒标志物阴性也可确诊。

小儿乙型肝炎病毒相关肾炎的治疗

（一）一般治疗

由于儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎有一定的自发缓解倾向，轻症患儿推荐采用利尿消肿、抗凝等一般对症治疗也有可能获得缓解。

（二）抗病毒治疗

1．抗病毒治疗是儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎的主要治疗方法[A/I]：抗病毒治疗适合血清HBV—DNA≥10’拷贝/ml（HBeAg阴性者血清HBV．DNA≥10'拷贝/m1）伴血清ALT上升超过正常上限的2倍患者。存在大量蛋白尿，血清ALT水平在正常上限的2倍内，但HBV-DNA≥105拷贝/ml也可考虑抗病毒治疗

2．对儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎推荐采用重组干扰素抗病毒治疗[A/I]： （1）疗效的预测因素：有下列因素者常可取得较好的病毒学应答：①治疗前高丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平； ②HBV—DNA<2×108拷贝/ml；③女性；④病程短；⑤非母婴传播；⑥对治疗的依从性好。其中治疗前HBV．DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素[A/I]。 （2）监测和随访：治疗前应检查肝肾功能、血常规、血糖、甲状腺功能、尿常规和尿蛋白定量，血清病毒学指标包括HBV—DNA基线水平；开始治疗后的第1个月，应每1—2周检查1次血常规，以后每月检查1次；血肝肾功能包括ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等每月检查1次，正常后3个月1次；血清病毒学指标包括HBV．DNA和甲状腺功能每3个月检查1次；并定期评估精神状态，直至治疗结束。 （3）治疗剂量和疗程：儿童推荐剂量每次3—6MU/m2（≤10 MU/m2），每周皮下或肌注3次，疗程至少3个月。高剂量、长时间（12个月）干扰素（IFN）治疗效果好于普通剂量[A/I]。 （4）不良反应及其处理方法¨ 主要不良反应包括： ①流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNq，或在注射IFN同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状，随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失[B/II a]。 ②一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤1．0×109/L，血小板<50×109/L，应降低IFNct剂量[方剂汇www.fane8.com]，1—2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数<0．75×109/L，血小板<30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G．CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM．CSF）治疗[c/II a]。 ③精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病，因此，使用IFN前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应，但对症状严重万方数据者，应及时停用IFN[C/1Ia]。 ④干扰素可诱导自身抗体和自身免疫性疾病的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药[B/IIa]。 ⑤其他少见的不良反应：包括肾脏损害、心律失常、缺血性心脏病和心肌病、视网膜病变、听力下降和问质性肺炎等，发生上述反应时，应停止IFN治疗[B/II a]。

3．对不耐受或不愿意干扰素注射治疗的儿童HBV—GN可采用口服拉米夫定抗病毒治疗[B/I]：国内外随机对照临床试验表明[t3，1s．19]拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好，每日口服3 ms/kS可明显抑制HBV．DNA水平。HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗l、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高，治疗时间延长也提高HBeAg血清学转换率，但随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高（第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%）。拉米夫定治疗HBV．GN获得肯定疗效，但资料多来源于成人患者，儿童主要为少量病例报道。 ①监测和随访：治疗前应检查血常规、肝肾功能、磷酸肌酸激酶、尿常规和尿蛋白定量，血清病毒学指标包括HBV—DNA基线水平；开始治疗后每月检查血肝肾功能、尿常规和尿蛋白定量1次，每3个月检查血清病毒学指标包括HBV．DNA 1次，1年以上检查HBV多聚酶基因YMDD氨基酸序列（酪氨酸-蛋氨酸．天门冬氨酸-天门冬氨酸）中有无核酸变异。据病情需要，酌情检测血常规和血清磷酸肌酸激酶[B/II a]。 ②治疗剂量和疗程：儿童每日3 mr/kg拉米夫定一次顿服，疗程至少1年。无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，于治疗1年时仍可检测到HBV—DNA，或HBV—DNA下降不到2个数量级者，应改用其他抗病毒药治疗（可先重叠用药1—3个月）m1[B/II a]。

（三）糖皮质激素治疗

对儿童乙型肝炎病毒相关肾炎应以抗病毒治疗为主，在抗病毒治疗同时应慎用糖皮质激素治疗，不推荐单用糖皮质激素治疗[B/IIb]。糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒相关肾炎疗效有争议.对大量蛋白尿抗病毒治疗疗效欠佳或病理为膜增生性肾小球肾炎的HBV-GN可以在抗病毒治疗的基础上考虑加用糖皮质激素治疗。

（四）免疫抑制剂治疗 考虑到免疫抑制剂特别是细胞毒性药物激活HBV的潜在风险，对表现为膜性肾病儿童患者不推荐应用[B/IIb]。有报道联合应用拉米夫定和吗替麦考酚酯（MMF）或来氟米特治疗成人HBV．GN安全有效，对表现为膜增生性肾小球肾炎的HBV—C．N可以在抗病毒治疗基础上加用免疫抑制剂治疗，不推荐单用免疫抑制剂治疗。

（五）免疫调节治疗 免疫调节治疗是治疗HBV-GN的重要方法之一，在抗病毒治疗同时应用免疫调节剂如胸腺肽可提高HBeAg血清学转换率。

（六）中医中药治疗 中医中药有一定肾脏和肝脏保护甚至抗病毒作用，在我国应用广泛，可辅助治疗儿童HBV·GN，但多数药物缺乏严 格随机对照研究，其治疗效果尚需进一步验证，不作为主要治疗手段Ⅲ1[B/Ⅱa]。