小儿原发性免疫缺陷病

小儿原发性免疫缺陷病的症状体征

PID的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现却非常一致，即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。

1.反复和慢性感染  是PID最常见的临床表现。

（1）感染发生的年龄：大约40%于1岁内发病，40%在5岁内，15%于16岁内起病，仅5%发生于成人期。T细胞缺陷和联合免疫缺陷病于生后不久即发病；以抗体缺陷为主者，由于有来自母体的抗体，一般在生后6～12个月才易发生感染。成人期发病者多为常见变异型免疫缺陷病（CVID）；16岁以内发病者主要为男性（80%），成人期发病者主要为女性（60%）。

（2）感染的病原体：一般而言，抗体缺陷时易发生化脓性感染。T细胞缺陷时易于病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染；也易于真菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞缺陷时的病原菌常为金黄色葡萄球菌。引起PID感染的病原菌的毒力并不很强，常为机会感染。

（3）感染的部位：以呼吸道最常见，如反复或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎。其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染。

（4）感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果不佳，尤其是抑菌剂效果更差，必须使用杀菌剂。抗菌药物的剂量宜偏大，疗程应较长，才有一定疗效。

感染虽然是PID最常见的临床表现，但并非全部易感人群都是PID。一些非免疫性因素也可造成感染易感性，在考虑PID的诊断时，应排除这些可能性。这些疾病包括全身性疾病，如糖尿病、肾病综合征、尿毒症、先天性心脏病和镰状细胞性贫血；局部病变，如尿路结石、气道异物、囊性纤维变性、支气管纤毛发育不良、颅骨骨折、体内异物（各种导管和侵入性操作）和严重外伤等。此外，还应排除各种引起SID的因素，如营养紊乱、抗细胞药物治疗和肿瘤等。

免疫缺陷病的患儿对各种病原的易感性增加，主要特点为：反复的上呼吸道感染、严重的细菌感染、持续感染，对抗感染治疗反应甚差甚至完全没有反应。免疫缺陷的患儿感染发生的特点常常表现为感染的发生次数增加，加上以下②到⑦的其中一个或几个特征：

①感染的发生频率：免疫缺陷病患儿发生感染的次数较正常儿明显增多。

②感染的严重程度：同样的感染在免疫缺陷的患儿其程度要更加严重。

③感染的持续时间：免疫缺陷的患儿通常感染发生后其持续的时间比正常儿长。

④反复感染：即一次感染发生后症状尚未完全消失，第二次感染又接着发生。

⑤对抗生素的依赖性增加。

⑥感染发生后可并发正常儿少见的或极为严重的并发症。

⑦非常见病原菌的感染，常常发生机会致病菌的感染。

2.自身免疫性疾病和淋巴瘤  PID患儿若未因感染而死亡，随年龄增长易发生自身免疫性疾病和肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤。肿瘤发病率比正常人群高10～100倍。以B细胞淋巴瘤多见，细胞淋巴瘤和霍奇金病也可见到。PID伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、1型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。

3.其他临床表现  常有生长发育迟缓或停滞，少见致病菌引起感染，皮肤病变（如皮疹、脂溢性皮炎、脓皮病、坏死性脓肿、脱发、湿疹、毛细血管扩张、疣等）、顽固性鹅口疮、腹泻和吸收不良，难于治愈的鼻窦炎、乳突炎，反复的支气管炎、肺炎，自身免疫病的表现，淋巴结、扁桃体缺如，血液系统异常：再生障碍性贫血、溶血性贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少。

原发性免疫缺陷病存在不同程度的基因缺陷，除了主要累及免疫系统外，其他的组织器官也可受累，因此，临床上原发性免疫缺陷病可出现各种的症状与体征。某些PID存在特殊的表现，包括胸腺发育不全伴有特殊面容、先天性心脏病和低钙血症；白细胞黏附分子功能缺陷常出现脐带延长脱落。湿疹、出血是Wiskott-Aldrich综合征特有的表现。

4.少见的表现  体重减轻、发热，慢性结膜炎，牙周炎，淋巴结病，肝脾肿大，严重的病毒性疾病，慢性肝脏疾患，关节痛或关节炎，慢性脑炎，反复的脑膜炎，坏疽性脓皮病，胆管炎、肝炎，出现严重的接种后反应，支气管扩张，尿道感染，脐带脱离延迟，慢性口炎。

5.家族史  多数PID有明显家族史，在筛查可疑病例和找寻带病者时，家族史的询问尤其重要。可能发现约1/4患儿家族中有因感染致早年死亡的成员。一旦发现可疑患儿，应进行家谱调查。PID现症者偶尔是基因突变的开始者，因而家族中无类似病人。患儿家族中过敏性疾病患者如哮喘、湿疹以及自身免疫性疾病和肿瘤的发生率也明显增高。

6.体格检查  若感染严重或反复发作，可影响患儿生长发育，体重下降或不增；可伴营养不良和中至轻度贫血。B细胞缺陷者，其周围淋巴组织如扁桃体、腺样体和淋巴结变小或缺如。也有个别PID表现为全身淋巴结肿大者。反复感染可致肝脾肿大，其他感染体征也能见到。

小儿原发性免疫缺陷病的用药治疗

原发性免疫缺陷病的治疗原则：保护性隔离与鼓励患儿以相对正常的生活方式相结合；合理使用抗生素；针对性地进行免疫替代疗法、免疫调节和免疫重建。

1.一般护理

（1）饮食：应保证患婴充足的营养供给（富含三大营养素、维生素、微量元素之饮食）。因母乳中含有抗感染因子及各种适合婴儿的营养素，故应鼓励和促进母乳喂养。

（2）减少感染的机会：一方面生活中要为患儿创造一个独立的居住空间，以减少感染的机会；另一方面应注意呵护有度，鼓励其与健康儿童一起玩耍和上学，以免出现精神障碍。

2.一般治疗

（1）抗生素和抗病毒药物的使用：原发性免疫缺陷病患儿容易反复感染。对于细菌感染抗生素的应用是极为必要的。因为很多患儿会发生严重感染甚至死于初次感染或早期感染，所以一旦病人出现发热或其他感染的征象应尽早应用抗生素。对治疗前适当选用咽拭子培养、血培养，特别是对抗生素不敏感需换用抗生素的患者应及早做细菌培养加药敏。通常抗生素选择上应以杀菌剂为主，剂量比免疫功能正常患者稍大、治疗时间稍长。如果联合应用抗生素效果不佳，就要考虑真菌、支原体或原虫（卡氏肺囊虫）感染的可能性。通过判断可能性最大的致病因素，从而选择有特效的药物，如支原体选用红霉素、卡氏肺囊虫选用磺胺甲噁唑（SMZ）等，而不应一味选用更高档的抗生素。

对于免疫缺陷病患儿采用预防性抗生素目前看法颇不一致。对以下情况，如常伴发急性暴发性感染的免缺陷病如Wiskott-Aldrich综合征、虽应用人血丙种球蛋白仍经常发生感染的B细胞免疫缺陷病及缺乏有效治疗方法的吞噬细胞缺陷病，现主张预防用抗生素；而对绝大多数免疫缺陷病患者，仅在急性感染期使用抗感染治疗。

某些免疫缺陷病可使用有效的抗病毒治疗，如接触了流感病毒或有流感的早期表现可应用金刚烷胺；严重的单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒感染可用阿昔洛韦等治疗。

（2）血制品及疫苗的使用：

①特异血清免疫球蛋白：国内有乙型肝炎免疫球蛋白、破伤风、狂犬病等特异免疫球蛋白。国外尚有巨细胞病毒（CMV）、链球菌、假单孢菌、带状疱疹病毒等特异血清免疫球蛋白。有报道利用特异性免疫球蛋白治疗免疫缺陷病病人CMV性肺炎、链球菌败血症等有较好疗效。

②白细胞：吞噬细胞缺陷病发生感染且抗生素治疗后无明显效果者，可通过输注正常献血员的粒细胞。输入粒细胞可引起发热、乙型病毒性肝炎、CMV感染、艾滋病和抗中性粒细胞抗体等，故应严格筛查献血员来排除医源性感染。

③输血或血制品：选择性IgA缺乏症患者禁忌输血或血制品，以避免病人产生IgA抗体，引起严重过敏反应。必要时可输注无症状的选择性IgA缺乏症患者的血液，或患者的自身贮血。有严重细胞免疫缺陷的各种病人输血，为避免发生移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR），最好使用库血，并须先用3000rad X射线照射，使血内淋巴细胞丧失增殖能力；输注血浆亦需先经X射线照射或冻溶2～3次，以破坏残留在血浆内的淋巴细胞。

④细胞免疫缺陷的病人：各种伴有细胞免疫缺陷的病人都禁忌接种活疫苗或活菌苗[方剂汇www.fane8.com]，以防止发生严重疫（菌）苗性感染，甚至死亡。

（3）应在绝对适应证时方可进行扁桃体、腺样体、脾摘除术。

（4）慎用糖皮质激素和免疫抑制剂。

3.免疫学治疗

（1）免疫替代：对全丙种球蛋白低下血症、性连锁高IgM免疫缺陷、选择性IgG亚类缺陷、Ig水平近于正常的抗体缺陷或WAS等患者定期给予人血丙种球蛋白制剂，可降低感染率。

目前临床上有两种剂型的丙球可供选用。一种为肌内注射人血丙种球蛋白（IGIM），另一种为静脉注射人血丙种球蛋白（IGIV）。肌内注射用人血丙种球蛋白禁止作静脉注射，因为其在体内会聚集成大分子量复合物，这种复合物可能与肌内注射人血丙种球蛋白（IGIM）偶尔引起的全身反应有关。

小儿原发性免疫缺陷病的饮食保健

饮食宜清淡为主，注意卫生，合理搭配膳食。

小儿原发性免疫缺陷病的预防护理

1.孕妇保健  已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关。如果孕妇受到放射线照射、接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染（特别是风疹病毒感染）等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。

2.遗传咨询及家族调查  虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性；如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他（她）的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

3.产前诊断  某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病；胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD、X联无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生。PID是一种相对罕见的疾病，但早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询（产前诊断甚至宫内治疗）非常重要。

经过初筛诊断为原发性免疫缺陷病者，在条件具备的情况下，应对已明确基因突变或缺失的疾病进行基因学诊断，有助于产前诊断和遗传学咨询。

世界许多国家都在进行PID疾病登记工作，一些跨国多中心研究机构对PID单病种进行登记以了解该病全球发病率及各地区和人种的相对发病率。对一些基因突变位点已明确的PID，则正开展国际合作研究疾病的基因型和临床表型的关系。我国至今尚未建立完整的PID疾病登记系统，因此无法得到我们自己有关PID发病率的资料，更不能对疾病的基因进行分析。1999年中华医学会儿科专业委员会免疫学组提出在全国范围内进行PID的疾病登记工作，全国不同区域的14个有实验室条件的单位作为登记中心。已有许多儿科医生将可疑或确诊的PID送往上述登记中心，希望广大儿科工作者能积极响应这项工作，共同促进我国儿科免疫学的发展。

小儿原发性免疫缺陷病的病理病因

免疫缺陷病可以是由于某一细胞系所产生的某一蛋白质缺陷所致，也可以是多系统缺陷所致，下述为免疫缺陷病的常见病因。

1.遗传缺陷  在多个组织表达的单基因缺陷（如共济失调毛细血管扩张症、腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症等）、局限于免疫系统的单基因缺陷（如性联无丙种球蛋白血症伴酪氨酸激酶缺乏、有ε链的T细胞抗原受体异常等）、家族性易感的多因素疾病（如常见的变异型免疫缺陷病）。

2.药物和毒物  免疫抑制剂（如皮质激素、cyclosporine等）、抗惊厥药（如大仑丁）。

3.营养性或代谢性疾病  营养不良、蛋白丢失性肠病（如肠淋巴管扩张症）、维生素缺乏症（如维生素B12缺乏症）、微量元素缺乏（如肠病性肢皮炎伴锌缺乏）。

4.感染  暂时性免疫缺陷（如水痘、风疹等）、永久性免疫缺陷（如HIV感染、先天性风疹感染）

5.染色体异常  DiGeorge异常（如22q11缺失）、选择性IgA缺乏症（如18-三体）。

从上述可见，免疫缺陷病的病因比较复杂，在临床表现及实验室检查方面，原发性与继发性免疫缺陷病往往不容易区别。在临床上，原发性免疫缺陷往往也会伴有其他系统的继发免疫缺陷，如性联无丙种球蛋白血症患者可出现继发的抑制正常B细胞产生抗体的T细胞或单核细胞亚群。此外，同样的临床表现和实验室检查异常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起，而同一基因不同的点突变可引起病变严重程度的不一致，由于这些因素的影响，有时要做出明确的免疫缺陷病病因诊断是比较困难的。

一直以来，为了便于寻找免疫缺陷病的病因，免疫缺陷病都是根据其是否累及T细胞、B细胞、巨噬细胞或补体而进行分类，这种分类在临床上有其实用性，但也有其不足之处，很多的免疫缺陷病不能明确地归到某一类上，同时这种分类的命名有时也会造成认识的混乱，如性联高IgM综合征有抗体的缺陷，但其缺陷的基因（该基因编码CD40的配体）在激活的T细胞上却是可以表达的。

目前，从细胞生物学的角度（如DNA复制、信息传递以及细胞黏附等）对免疫缺陷病进行分析越来越受到重视，这不仅加深了对正常细胞分化过程的认识，也可以对某一免疫缺陷病做出明确的基因诊断。随着越来越多的免疫缺陷病能够获得明确的基因诊断，对免疫缺陷病的遗传学诊断会显得更加重要，因为准确的遗传学诊断既可为基因诊断提供极有帮助的资料，也有助于制定相应的治疗方案。

小儿原发性免疫缺陷病的疾病诊断

与继发性免疫缺陷病鉴别。SID与原发性免疫缺陷病（PID）的重要区别在于：

1.PID几乎都是特定的单基因缺失  导致相应的免疫活性细胞或免疫分子受损，表现出这种功能的完全缺失，且为不可逆的改变；而SID常为免疫系统多环节受损，但受损程度较PID轻，仅为部分功能受损，表现为免疫功能低下（immunocompromise）。

2.PID系关键位基因突变  除非免疫重建，否则其免疫功能缺陷将为终身性，SID为后天环境因素致免疫功能缺陷，虽也能影响基因表达，但仅系基因不完全性表达障碍，去除不利因素之后，免疫功能将可能恢复正常。

小儿原发性免疫缺陷病的检查方法

实验室检查：

其他辅助检查：

常规做X线、胸片、B超、心电图等检查。

X线检查：结合正侧位胸部透视或平片，注意胸腺影的存在及大小。6个月内幼婴缺乏胸腺影，提示胸腺发育不良。鼻咽部腺样体组织很小或无阴影也为诊断细胞免疫缺陷的直接线索，均宜结合临床淋巴结触诊及细胞免疫检测确诊。

小儿原发性免疫缺陷病的并发症

反复发生各种感染或机会感染，生长发育延缓，常见败血病、脑膜炎、骨髓炎等深部严重感染，可发生坏疽性脓皮病；反复呼吸道感染和肺炎，支气管扩张；可发生再障溶血性贫血和血小板减少，以及严重的接种后反应，并可并发肿瘤和自身免疫性疾病等等。

小儿原发性免疫缺陷病的预后

大多数原发性免疫缺陷病源于遗传，终生患病.其预后变化很大，某些免疫缺陷病可用干细胞移植治疗，大多数抗体缺陷或补体缺陷的患者若能及早诊断，正规治疗，不伴有慢性疾病（如肺部疾病）有较好的预后，寿命与正常人相仿。其他免疫缺陷病人如吞噬细胞疾病，联合缺陷病或抗体缺陷疾患的慢性感染会影响其寿命。大多数患慢性病病人需积极治疗（如静脉注射IgG，抗生素，体位引流，手术等）。有一些免疫缺陷病人预后差，寿命短（毛细血管扩张性共济失调，未经移植的严重联合免疫缺陷病）等。