遗传性果糖不耐受

遗传性果糖不耐受的概述

由常染色体隐性遗传所致的果糖代谢途径的障碍有3种：

1.果糖激酶缺乏症（或称特发性果糖尿症，essentialfructosuria）是由于肝脏缺乏果糖激酶所造成，使果糖不能进行磷酸化而不能在肝脏中进一步代谢，因此患者血液中的果糖浓度在摄食果糖后明显升高并自尿液中排出，本病无明显临床症状，正确诊断的意义在于防止误诊糖尿病而妄加治疗。

2.遗传性果糖不耐症（hereditaryfructoseintolerance）系因果糖二磷酸醛缩酶（fruetaldolase，fructose-，6-diphosphatealdolase）缺陷所致是本文叙述重点。

3.果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症（fructose-1，6-diphosphatasedeficiency）这是葡萄糖代谢途径中的催化酶，但习惯上归纳在果糖代谢缺陷中。

遗传性果糖不耐受的流行病学

遗传性果糖不耐症系半乳糖血症中的一种，发病率各国不同，是半乳糖分解代谢中，果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致的代谢紊乱性疾病，其中半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷发病率约1∶5万～1∶1万果糖激酶缺陷是一种罕见和无症状的常染色体隐性遗传病根据在2.9万例尿糖阳性病人中发现4例该酶缺陷者，推测其发病率为1/13万。

遗传性果糖不耐受的病因

本病属于常染色体隐性遗传病以14C标记的果糖检查病人肝果糖-1-磷酸醛缩酶，发现为正常的0～12%，呈显著性降低。

遗传性果糖不耐受的发病机制

果糖广泛存在于各种水果和蔬菜中含量最高者可达干重的40%并常被用作食品中的添加剂，因此人体自日常饮食中摄入的果糖量较大。果糖进入人体后大部分在肝脏中进行代谢仅小量由肾小管和小肠代谢果糖作为人体摄入的另一种单糖其体内代谢过程为：首先在肝肾及肠黏膜果糖激酶的催化下，转变为1-磷酸果糖；后者在果糖-1-磷酸醛缩酶的作用下分解成磷酸二羟酮及甘油醛；后者通过甘油醛激酶磷酸化作用转变成磷酸甘油醛再经果糖-1，6-磷酸醛缩酶的催化磷酸甘油醛与磷酸二羟丙酮缩合成1，6-二磷酸果糖。后者再由果糖-1，6-双磷酸酶水解成果糖-6-磷酸和磷酸进一步转变成6-磷酸葡萄糖最终转变为葡萄糖或糖原。此外磷酸二羟丙酮还可循酵解-氧化途径转变成乙酞CoA从而合成脂肪果糖在上述酶的作用下最终约有50%转化为葡萄糖，其余则生成糖原丙酮酸、三酸甘油酯和脂肪等。临床已发现有果糖激酶果糖-1-磷酸醛缩酶及果糖1，6-二磷酸酶的先天性缺陷参见图1。

遗传性果糖不耐症是由于果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致。已知该酶的分子量为16万，由4个亚单位组成；根据其催化活性免疫特征和在不同组织中的分布情况又可分为AB、C三型同工酶在肝肾和小肠中以B型果糖二磷酸醛缩酶为主它的编码基因位于9q13～q32，长约14500bp欧洲资料表明：A149p174D和N334k三种点突变是导致果糖不耐症的最主要原因本病患儿肝脏内的果糖二磷酸醛缩酶活性由完全缺如到仅为正常人的12%左右不等，由于该酶缺乏果糖代谢的两个主要脏器肝和肾中都有果糖-1-磷酸堆积除对细胞有损害外，累积的1-磷酸果糖不仅可使果糖-1，6-二磷酸酶活性受到抑制使正常从甘油、氨基酸等转变成葡萄糖的糖原异生作用受阻从而引起低血糖此外[方剂汇www.fane8.com]，过多的1-磷酸果糖还抑制了磷酸化酶的作用，阻碍糖原转变成葡萄糖，这是导致低血糖的另一原因而且由于大量无机磷（Pi）亦同时被围入，使血磷降低和ATP再生减少。1-磷酸果糖的累积和ATP供应不足两者也阻碍了糖原释出1-磷酸葡萄糖如继续使用含蔗糖或果糖的食物喂养，将造成患儿肝细胞损伤，持久的含果糖饮食会造成患儿肝细胞坏死、脂肪浸润、胆小管增生和纤维化，甚至肝硬化其机制不甚清楚，可能是由于1-磷酸果糖的细胞毒性作用或与缺乏ATP有关。

遗传性果糖不耐受的症状

临床表现：发病年龄与所用饮食成分有关由于各种奶方中大多含有蔗糖，故在出生后即给予人工喂养的新生患儿常在2～3天内出现呕吐、腹泻脱水、休克和出血倾向等急性肝功能衰竭症状；母乳喂养儿都在幼婴儿时期给予含蔗糖或果糖的辅食后发病在喂养30min内即发生呕吐腹痛、出冷汗直至昏迷和惊厥等低血糖症状，若不及时终止这类食物则患儿迅速出现食欲不振、腹泻、体重不增、肝大、黄疸、水肿和腹水等。有些患儿在婴儿时期会因屡次进食“甜食”后发生不适症状而自动拒食，这种保护性行为可使患儿健康成长至成人期。少数患儿可能因未及时诊断治疗而死于进行性肝功能衰竭。 并发症：呕吐、腹泻可致脱水休克，发生急性肝功能衰竭、肝硬化出现黄疸水肿腹水和出血倾向昏迷等，或发生低血糖，出现惊厥等症状，体重不增肝大等。

诊断：确诊可依据：1.临床特点从食物中摒除果糖后，临床症状于几小时内消失。2.果糖耐量试验（fructosetolerancetest）显示血葡萄糖及血磷急速下降同时果糖脂肪酸及乳酸上升但本试验易引起低血糖发作故宜慎用，而且所用果糖量宜减少，口服按0.5g/kg静脉量减半儿童也可按3g/m2口服。3.活检肝肠黏膜中酶的测定显示酶活性显著减低

鉴别诊断：本病应注意与幽门梗阻胃肠炎、败血症严重肝炎及其他糖代谢缺陷病相鉴别。

遗传性果糖不耐受的检查

实验室检查：1.血液生化检查在急性症状出现时患儿应呈现低血糖同时血磷血钾呈一过性降低血清果糖乳酸、丙酮酸和尿酸增高。低糖血症时还可见患儿血清胰岛素降低而胰高糖素肾上腺素和生长激素浓度增高；随着这些激素的变化血浆游离脂肪酸明显增高，有别于正常人。果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症（属常染色体隐性遗传，其临床表现酷似果糖不耐症主要为肝脏肿大）进食果糖后和在饥饿时均能导致低血糖发作故易与糖原累积病“酮性低血糖”及本症相混淆。血清胆红质、转氨酶和凝血因子的检测有助于对急性肝功能衰竭的诊治。

2.尿液生化检查对疑似的急症患儿都应检测尿液果糖。持续进食果糖的患儿常有肾小管酸中毒和Fanconi综合征样的肾小管再吸收障碍因此应对尿液pH蛋白氨基酸和重碳酸盐等进行检测。

3.果糖耐量试验一次给予果糖200～250mg/kg静脉快速注射后检测血液中果糖葡萄糖无机磷、尿酸和转氨酶可供诊断。本试验应在病情稳定后数周进行。

4.酶学检查可采用肝、肾或肠黏膜活检组织进行，但非诊断必需。

遗传性果糖不耐受的治疗

及时治疗后预后良好，肝脏病变常属可逆：

1.饮食疗法一旦确定诊断，立即终止一切含果糖和蔗糖食物。必须终身不再摄入果糖及蔗糖由于饮食的限制维生素C摄入量减少宜予补充。

2.对症治疗当出现低血糖时，静脉内注射葡萄糖即可缓解纠正电解质紊乱，有出血倾向者可给予成分输血。

3.支持治疗对急性肝功能衰竭患儿应予以积极支持治疗。

4.叶酸治疗也有报告用大量的叶酸似乎是有希望的治疗方法。

遗传性果糖不耐受的预防

预后：合适的治疗可使所有症状在2～3天内消失血液生化改变在2周内恢复正常生长落后情况则需2～3年始见好转。无果糖饮食可使患儿获得完全正常的生活但多数仍留有轻度肝肿大和脂肪变性。

预防：发病机制尚未完全清楚，参考遗传性疾病预防措施由于在同一家系中还可出现其他病儿，因此对发病家庭的新生婴儿要严密观察。