获得性循环抗凝物质增多症

获得性循环抗凝物质增多症的流行病学

因子Ⅷ抑制物是获得性凝血因子抑制物最常见的。国外统计，血友病患者中，经过反复替代治疗而发生因子Ⅷ抑制物的有10%～15%。国内仅有散在个案报道，血友病B常伴发因子Ⅸ抑制物的发病率为2.4%～2.8%，重型患者的抑制物发生率高达12%，非血友病因子Ⅷ抑制物。国外报道为0.2/10万～1.0/10万，其中发病于50岁以上者约12%

获得性循环抗凝物质增多症的病因

1.部分血友病A患者，由于遗传性因子Ⅷ缺乏临床上替代疗法而反复多次输注新鲜血浆、全血、冷冻血浆或抗血友病球蛋白浓缩制剂，由于类似异体抗原的作用，产生了针对因子Ⅷ的抗体。

2.健康妇女在妊娠期间出现因子Ⅷ抑制物，或者产后数天至数年出现抑制物，常见是产后2～4个月出现，可能是自身免疫所致。

3.某些健康老年人自发产生因子Ⅷ抑制物，男女均可发病，机制未明。

4.风湿病系列如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及其他免疫相关疾病如溃疡性结肠炎、支气管哮喘、药物过敏等在患病过程中出现因子Ⅷ抑制物此外，血管性血友病系统性红斑狼疮、异常球蛋白血症、淋巴瘤、糖尿病患者可出现因子ⅧR：WF抑制物。

因子Ⅷ抑制物为一种抗体，绝大多数为IgG个别为IgM，亦有二者混合存在IgG通常为X轻链（即IgGX强型）多见也有X和人型链混合型。个别患者的因子Ⅷ抑制物为IgG重链型，根据免疫球蛋白的抗原性及双硫键的数目，大多数归类于IgG4亚型，也有IGg4和IgG1混合型，IgG4和IgG2混合型。

5.因子Ⅸ抑制物 少数血友病B患者，由于遗传性因子Ⅸ缺乏临床治疗上反复输注血浆因子Ⅸ浓缩剂后出现因子Ⅸ抑制物。用Cohn分级分离法测定此抑制物为γ球蛋白，用免疫中和法测定大部分为IgG，少量为IgG4人型。

6.因子Ⅴ抑制物 本病较少见。曾见于外科手术后、链霉素治疗及健康人，也有发生于遗传性因子Ⅴ缺乏症的患者。

获得性循环抗凝物质增多症的发病机制

1.免疫因素 据Allain等的研究，血友病A发生因子Ⅷ抑制物的免疫反应有两种：其一为“高反应者”（hish responder）其特征为接受异体因子Ⅷ之后，即可发生高滴度超过10 Bethesda单位（BU）]抑制物，如果不再输注因子Ⅷ则抑制物常常经过一段时间之后慢慢减低；若再次给予因子Ⅷ即可在5～7天后发生抑制物，这类高反应者约占血友病A伴有抑制物病例的75%另一种为“低反应者”，在替代治疗后所发生的抑制物滴度较低（约在5BU以下），并非每次接受因子Ⅷ之后均发生抑制物。另有人报道少数患者可由原来低反应者转变为高反应者关于血友病A因子Ⅷ抑制物形成的主要免疫原决定因素，可能在免疫球蛋白的重链和轻链亚单位。

2.抑制物的特性 目前研究较多的为免疫生物化学方法血友病A因子Ⅷ抑制物绝大多数是多克隆IgG；少数为IgM或IgA，或同时与IgG并存。另有少数与因子Ⅷ有高度亲和力的免疫球蛋白——IgG4。目前认为IgG4的特征是与慢性抗原刺激的免疫反应有关；IgG4是单价抗体，可以灭活凝血因子而不产生抗原抗体沉淀也不固定补体成分，但可能抑制内生性因子Ⅷ和外源性因子Ⅷ故不发生肾脏和血管的并发病。另有部分患者抑制物为IgG4伴有IgG1，偶有IgG3为主的抑制物。个别产后妇女的因子Ⅷ抑制物主要为IgM，后来演化为IgG型[方剂汇www.fane8.com]，其机制未明。归纳起来：大多数抗因子Ⅷ异型抗体多限于轻链的κ型而自身抗体多为轻链异质性成分。

根据Gawry和Hoyer的实验研究，抑制物对因子Ⅷ的作用主要有两种灭活方式：①Ⅰ型抗体在高浓度情况下可以直接灭活因子Ⅷ表达出抑制物强度。②Ⅱ型抗体需因子Ⅷ与vWF解离，然后使因子Ⅷ灭活，血浆中因子Ⅷ剩余活性与抑制物浓度不成比例。一般而言，血友病A的异体抗体表现为Ⅰ型反应，而自身抗体通常表现为Ⅱ型灭活反应故而学者们推测，因子Ⅷ抑制物可能作用于凝血反应中的磷脂部分，也可能是作用于凝血酶介导的激活因子Ⅷ和抑制物阻碍了因子Ⅷ与vWF的结合，从而使因子Ⅷ的凝血活性受到抑制。

获得性循环抗凝物质增多症的临床表现

原发病的表现为主。出血倾向的程度与抗因子Ⅷ抗体在血循环中对因子Ⅷ的不可逆灭活程度而定，严重者可出现典型血友病样出血症状，如自发性关节出血、深部软组织血肿、鼻出血外伤后出血不止等。

并发症：

严重者可并发颅内出血。

获得性循环抗凝物质增多症的诊断

根据临床表现及实验室检查确诊。

获得性循环抗凝物质增多症的检查

实验室检查：

1.激活的部分凝血活酶时间凝血时间和血浆复钙时间均有延长。

2.正常全血和血浆不能纠正因循环抗凝物质增多所致的异常凝血象。

3.抗因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和ⅩⅢ抗体使因子ⅧⅨ、Ⅺ和ⅩⅢ的灭活强度增强，

使凝血因子剩余活性减低。

4.抗凝血物质测定滴度增高

5.抗体中和试验示因子ⅧⅨ、Ⅺ和ⅩⅢ活性降低，严重者可低至1%左右。

其它辅助检查：

根据病情临床表现症状、体征选择心电图、B超、X线、CT、MRI、生化、肝肾功能等检查。

获得性循环抗凝物质增多症的治疗

1.以输入抗凝因子及凝血酶复合物亦可同时应用激素及磷酸胺硫唑嘌呤多次输注新鲜血浆或因子Ⅷ浓缩剂。因子Ⅷ有效的止血水平所需浓度约25%亦可用凝血酶原复合物临床上有较好止血效果。抗因子Ⅷ抗体为IgG，在体内分布很广，在血循环内和血管外各占总量的50%，所以输入大量因子Ⅷ，也不能中和体内所有抗体，反而可促进抗体产生，使抗体滴度更高此时可考虑血浆置换治疗

2.肾上腺皮质激素的应用效果不佳，对健康而伴有因子Ⅷ抑制物增高患者，有一定疗效。有报道应用硫唑嘌呤治疗，可获得早期疗效。亦有报道应用环磷酰胺或硫唑嘌呤与泼尼松（强的松）联合用药，治疗后抑制物滴度明显下降，出血症状明显减轻。治疗期间输注因子Ⅷ浓缩剂，抑制物滴度未见增高。

3.因子Ⅸ可快速中和此抗体。因子Ⅸ抑制物临床很少见，仅见于血友病B患者治疗为输注因子Ⅸ，中和抑制物，减轻出血因子Ⅴ抑制物为IgG。实验室检查激活的部分凝血活酶时间及凝血酶原时间均延长凝血酶凝固时间正常。治疗可输注新鲜血浆或全血以中和因子Ⅴ抑制物。

4.纤维蛋白稳定因子抑制物本病见于遗传性因子ⅩⅢ缺乏症输注血浆治疗后、结核病因异烟肼治疗后及健康人。此症临床上少见。抑制物为IgG，可拮抗激活及未激活的因子ⅩⅢ，阻滞因子ⅩⅢ活性；或者抑制物直接作用于纤维蛋白聚合体，影响其相互交联，使纤维蛋白的稳定性受影响。临床表现与遗传性因子ⅩⅢ缺乏症相似，但发病年龄较晚，无家族史。出血症状轻，外伤或手术后出血明显。治疗上以原发病治疗为主，急性出血者可输新鲜血浆。