中药标准靠中国人

1月17日，国家食品药品监督管理局（SFDA）局长邵明立在2007年全国食品药品监督管理工作暨党风廉政建设工作会议上指出，要加快中药技术标准和法规体系研究项目的实施，完善中药注册管理，突出中医药特色。积极稳妥地组织开展中药注射剂安全性再评价，提高中药注射剂质量标准和生产工艺。继续稳妥推进中药材生产质量管理规范的实施。加快《中药品种保护条例》修订工作，完善中药监管法律法规。随着国内中药市场的持续升温，目前国内企业对中药创新的热情高涨，中药走出国门的呼声日高。如今，对于中医药界而言，一项迫切的任务就是如何制定出一个符合中药未来方向的中药质量标准体系，让企业在创新的高速路上能找到参照物。可喜的是，目前有关重要质量标准研究已经成为近年来学术界研讨的热点话题，SFDA也通过过去几十年的努力逐步建立了符合中医药发展水平的质量控制体系。艰难地从“无”到“有”记者：中药标准的建立经过了怎样的发展历程？周超凡（以下简称周）：传统的中药标准最开始建立的是中药饮片的标准，后来提出了配方颗粒的标准，最后是中成药的标准。饮片的标准在3~4年前就提出来了，要做起来有不少的困难。配方的标准是我在去年的两会上提出来的，大概有40~50个品种，6个允许生产配方颗粒的厂家已经努力对400多个配方进行了统一，现在共有60来种。中成药需要提高标准的有几百种，现在的情况是，有的正在提高，有的有待提高，有的没有提高。杨明（以下简称杨）：卫生部在1949年11月研讨编纂药典问题；1950年1月开始筹划编制新中国药典；1953年，第一版《中华人民共和国药典》由卫生部编印发行，标志着我国中药质量标准化研究的开端。在随后的50多年内，中药质量标准经历了一个不断进步和发展的过程。到2005年版为止，《中华人民共和国药典》已先后出版了8个版本。另外，中药标准还先后建立了卫生部标准（简称部颁标准）和省、市、自治区药品标准（简称地方标准）。1985年7月1日，《中华人民共和国药品管理法》正式执行，该法规定“药品必须符合国家药品标准或者省、自治区、直辖市药品标准”，明确“国务院卫生行政部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准”。“国务院卫生行政部门的药典委员会，负责组织国家药品标准的制定和修订”，进一步确定了药品标准的法定性质和药典委员会的任务。宋民宪（以下简称宋）：上世纪五十年代国家药典开始收载中药，八十年代制定出国家标准，1998年开始要求执行统一的国家标准，2001年标准法修订后，取消地方标准，目前国内近万种中药都是执行国家标准。国家标准包括很多，2005年药典颁布的只是很小的一部分，还有保健药升国标，地标转国标的品种等，目前加起来已有上万种。记者：统一会不会有困难？如何能保证统一后生产出来的成药的成分都一样？周：每个厂家的生产设备、配方不一样，但工艺则大同小异。统一肯定会遇到困难，但势在必行。我认为，国家药典的标准是基础标准，行业标准要高于国家标准，有志建立品牌的企业标准要高于行业的标准。不要求统一，但不能没有最低的标准。遭遇中药难题记者：目前关于中药质量标准的制定和提高遇到了哪些困难？周：提高质量标准遇到了执行上的困难。比如中药注射剂质量标准制定起来难度比较大，审评技术要求的标准没有出台。杨：中药质量标准尚存在不少问题。我国现行的中药质量标准基本上是参照国外植物药的质量控制方法，借鉴化学药品质量控制的模式，选定某一中药的“有效成分”、“活性成分”或“指标成分”，建立相应的简单理化鉴别和以光谱、色谱为主的鉴别和含量测定的质量标准。这种以线性思维为取向的质量控制模式，缺乏立体控制能力。中医理论指导下的中药，尤其是中药复方制剂，多成分、多靶点的整合作用是其区别于化学药物的根本特点。因此，检测任何一种活性成分均不能反映其整体疗效。宋：以前的标准侧重于用检验的方法，现在标准侧重于对生产过程的控制，但只能作为一种辅助手段。我曾对含有丹参的中成药进行研究，发现现行国家标准中丹参（药材）日服剂量最小的为16毫克，最高为33克，相差2000多倍，怎么解释？丹参的最低有效剂量究竟应是多少？中成药处方中剂量低于《中国药典》和临床汤剂常用剂量是非常普遍的现象，但近年来新的复方制剂处方及药味剂量与临床汤剂较为一致，如何解释传统处方与现代中成药处方在使用剂量上的差异又是一个需要研究的课题。还有，在提取加工过程中，中成药普遍煎煮时间长于汤剂。如治疗外感的汤剂每次煎煮一般不超过20分钟，而经提取加工的外感类中成药一般每次煎煮时间不会短于1小时，这样得到的成分种类和总量应该会有很大的不同。目前，各企业的煎煮设备不一样，比如有的设备做出来要吃5粒，有的设备做出来要吃6粒，应该给企业一个合理灵活的标准，该严就严，该灵活的还是要灵活。此外，有的中药品种已上市几十年，生产设备已经发生了很大的变化，但其工艺在标准规定却一直没有变化。如果改良的工艺能够让疗效有所提高，为什么不可以减少剂量？现实的申报要求是不管什么剂型（只要给药途径相同）都必须将服用剂量以相同的生药量折合计算，如六味地黄丸，不论是浓缩丸、胶囊、片、口服液，还是颗粒剂都是每天服用15克生药量。还有，国家在基本药物目录和社保目录中将中成药按科别及病症进行分类。如丹参片在基本药物目录中分类为内科-胸痹-瘀血闭阻证药物，在社保目录中又被定为内科-祛瘀剂-养血活血药物。但丹参片药品标准功能主治中并没有养血作用，而丹参药材标准项下功能主治中却有养血的作用。制剂究竟有没有养血作用应该是根据具体临床研究来确定。总的来说，现行中成药标准中处方、剂量、工艺、剂型、标准质量控制项目与疗效缺乏相关性，处方、日服剂量、工艺、剂型、质量控制项目与功能主治的关系缺乏规律。全面清理势在必行记者：解决这些问题的难点在哪里？通过怎样的方式可以解决这些难点？杨：指纹图谱的出现为我国中药质量控制提供了一种新的借鉴方法，它是一种综合的、量化的鉴别手段，以达到鉴别真伪、评价原料药材、半成品和成品质量的均一性和稳定性为目的，改变了传统质量标准以个别成分为指标来控制内在质量的不完善性。中药（植物药）指纹图谱是目前能够为国内外广泛接受的一种中药质量评价模式。我国试图将指纹图谱技术纳入中药质量标准并收载于2005年版《中华人民共和国药典》，曾于2002年正式启动中药注射剂指纹图谱研究计划，组织了全国各方面专家修订通过了《中药注射剂色谱指纹图谱试验操作规程指南》和两个《计算机辅助中药指纹图谱相似度计算软件》，为中药指纹图谱的全面研究建立了实用的技术平台和科学基础。但是，指纹图谱到底在多大程度上反映了某一中药的成分与疗效相关的内在质量还有待研究，并且不同的品种有各自的特点和规律。此外，现有的色谱分析技术对复杂成分的解析仍然有局限性。从发展的眼光看，中药指纹图谱的研究如能结合药效和临床观察，通过指纹图谱建立疗效与化学成分的相关性研究，从指纹图谱的整体特征考虑“谱效关系”，将是中药质量的理想化标准。中医药理论是建立在我国古代哲学和文化基础上的理论体系，阐明中药指纹图谱与整体疗效的关系这种复杂的工程不可能一蹴而就。宋：鼓励大家一起来探索中药有前景的发展道路，对中成药进行全面清理，淘汰一批既缺乏传统理论和经验支持，又缺乏临床疗效研究资料的处方、剂型，开辟一个中药发展的空间。根据有关商业秘密保护的法律法规规定保护研究者权益。中成药生产工艺的改进不一定达到授予专利的要求，但中成药的工艺确实存在技术诀窍，以商业秘密保护是一条有效的途径，但在药品注册上缺乏相应政策。因此，应当开展对药品注册政策的执行和效果的评估，不断加以完善。全面贯彻全过程的质量控制理念。由于中药和化学药完全不同，化学药其成分98%~99%都可检测，中药却达不到，因此标准应该多元化。国家标准只作为最为基本且必要的一部分标准，企业根据生产工艺和特点制定适合自己的更为简便、更为实用的标准。记者：中药标准未来的发展方向应该是怎样的？杨：在目前中药质量标准尚存在诸多不足，而指纹图谱及谱效关系研究还不够成熟的情况下，近期中药质量标准可能会采取一种折中的办法，即通过主要有效成分定量与主成分或指纹图谱主要指纹峰面积配比相结合的方式控制中药生产的全过程，全面提高中药质量。中药原药材及饮片的质量标准应包括：基源控制、药材的道地产区确定以及道地药材认定条件的规范（包括品种认定、产地及环境、栽培条件、采集方法、贮藏时间、炮制工艺、主要已知成份的含量及主成分的比例关、重金属含量、农药残留量、天然蕴藏量和人工载培量）。中药中间提取物的质量标准应包括：主要有效成分定量、主要指纹峰面积配比以及总有效部位定量。中药制剂质量标准包括：主要有效成分定量和主成分配比（来自N种中间提取物中主要有效成分含量配比关系）。而对于中药复方多元释药系统，其质量标准可采用中间提取物质量控制方法。作为中药质量标准，应具备简便、快捷、适用、科学等特点。因此，运用这种思路对中药复方原药材、中间体及复方制剂进行系统的质量控制，建立符合中药复方多成分、多靶点复杂体系质量标准，将是中药质量标准近期内的发展方向。(江西中医学院教授、博士刘荣华对本文亦有贡献)本期创新之星步长:创新，中药制造一个创新的中药产品造就了一个成功的中药企业，步长就是上演这种神话的医药企业之一。步长之所以能迅速在中药行业崛起依赖于其成功的产品创新战略。步长在创立之初制订了“坚持以中药（包括天然药）为主线，立足中药现代化”的发展战略。多年来，步长集团坚持以联合开发为主，自己开发为辅的开发模式；坚持高、中、低和长、中、短的产品开发战略；坚持以发展中医药为主线，立足中药现代化，同时兼顾发展生物制药和化学药物；产品研发充分注重利用新工艺、新剂型、新技术，突出创新药物和具有自主知识产权新药的研发。步长每年以销售收入10%的资金用于科研和产品开发，并逐年加大资金投入。在具体研发战略上，运用了产品层递的运作机制。坚持生产一代，储备一代，研制一代，构思一代的良性循环模式。脑心通胶囊是步长公司创立时的第一个自主创新产品，上市12年以来销售额逐年上升，并把步长带入了快速增长的轨道。在心脑血管领域，除了脑心通胶囊，步长还拥有治疗心律失常的稳心颗粒和治疗冠心病和中风病的丹红注射液；在抗肿瘤药领域拥有治疗肿瘤的中成药得力生注射液和肿瘤的辅助治疗药养正合剂；在妇科疾病用药领域拥有治疗慢性妇科炎症的康妇炎胶囊、治疗乳腺增生的消乳散结胶囊和治疗子宫肌瘤的宫瘤消胶囊。知识产权保护是创新激励的主要动力来源。步长公司不断加强专利的宣传培训及专利战略研究工作。目前，步长公司已申报专利近百件，授权近50件。