中国药品研发模式转型

中国加入WTO后，很多领域都面临着挑战与机遇。新药的研究与开发在世界范围内已经全面铺开，如何在如此激烈的市场中寻找突破口，既抓住机遇迎接挑战，又尊重知识产权、维护知识产权，这是中国医药学界面临的严峻而又现实的问题。一、现代中药研发的环境保障现代中药指的是来源于传统中医药的经验和临床，运用现代科技手段与方法，按照严格的药学规范标准所制出的优质、高效、安全、稳定、服用方便，并具有现代剂型特色的新一代中药。具有如下特点：①主要有效成分明确，作用机理清楚；②以主要有效成分的含量作为质控指标，保证了质量的可控性和疗效的稳定性；③多种有效成分并存，保留中药综合治疗的特点；④保留了传统中药纯天然本质，因而使药物具有毒副作用小的特点；⑤运用先进生产工艺，采用卫生、安全、方便的剂型。1.政府相关政策的引导政府的指导思想是以技术创新、统筹规划、突出重点为主，研究、开发和工业化为一体，并与国际规范接轨，中央、地方、研究机构、企业协作。政府采取了正确的政策，提出了“科教兴国”、“科学技术是第一生产力”，鼓励创制新药；国家集中审批新药，1985年我国实施了“药品注册管理法”，1993年1月修改“中华人民共和国专利法”；1987年～2002年，出台了《中药新药制备工艺研究技术要求》、《中药新药质量标准研究技术要求》、《中药新药药理与毒理研究的技术要求》、《中药新药临床研究的技术要求》、《药品临床试验管理规范》、《中药新药临床研究指导原则》一、二、三辑。《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求》率先要求中药注射剂推行指纹图谱质量控制方法。“中药指纹图谱质量控制”模式的运用，将彻底改变中成药质量不稳定、疗效不确切的形象。2002年修订了“药品注册管理法”。２.中药现代化规划实施的两个阶段规划的第一阶段1996年～2000年：通过调整、充实、建立一支稳定的、有一定自主研究与开发能力的科研队伍；1035工程10个创新药，5个GLP实验室，5个GCP临床基地，5个筛选中心。规划的第二阶段2001年～2010年：建立具有中国特色的新药研究与开发体系；提高自主创制新药的综合实力，形成具有国际竞争力的医药企业集团；新药研究接近国际先进水平；品种基本满足医疗保健需要，并在国际上占有相当份额。３.现代中药研发的资金保障——多渠道、多元化投资体系的介入政府加大了对现代中药研发的投入，另外还有跨国医药企业的加入以及社会资金的引入。４.现代中药研发的人才支撑中医院校、中医药研究院所、综合性大学的相关专业以及制药企业的研究机构及技术平台，为现代中药的研发提供了高级人才。5.中药的现代药理研究现代新剂型的引入运用,使传统的中药剂型受到冲击，丸、散、膏、丹等由于服用量大，服用不方便，正向服用量小、携带方便的剂型如胶囊、片剂、颗粒剂、口服液、浓缩丸等剂型发展。估计今后中成药颗粒剂、口服液、胶囊、浓缩、片剂等剂型将占中成药销售的90%以上。如同现代药物剂型发展一样，中药剂型的发展也将经历第一代的丸散膏丹，第二代的胶囊、片剂、颗粒剂、口服液、浓缩丸，第三代的缓释、控释，第四代的靶向给药系统，第五代的体内自动释药系统剂型。6.现代生物学研究方法的引入从近年生命科学发展的趋势看，21世纪，生命科学仍将向最基本的、最复杂的微观和宏观两极发展：一方面，分子生物学和量子生物学将广泛地向其分支学科领域渗透；另一方面，生态学又向研究具有复杂功能的生态系统乃至生物圈方面发展。最后必将把微观与宏观整体地联系起来，即把分子、细胞、个体、群体、群落等生命不同结构层次作为一个有机系统进行深入研究。预计20年～30年内，人类认识自身和生命起源与演化的知识将产生革命性的进步，脑科学的进展将进一步揭示人类思维智慧的本质，并对人类文明进程产生巨大的作用。在人类获得基因组的全部序列后，人类遗传密码的破译将进入全新的信息提取阶段。重大疾病基因将被发现，一些危害生命的疾病会得到治疗，人类行为的生物基础能得以解释，人的生理素质等能得到改善，以致引起生物技术发生革命性的变革。同时，基因组学、生物信息学和整合生物学的发展将使人类从分子水平认识遗传、发育与进化、生长与衰老、代谢与免疫等重大生命现象的机制，以及生物多样性的演替规律，从将宏观生物学与微观生物学连接和统一起来。天然药物是人类长期以来用于防病治病的有利武器，有着悠久的应用历史，至今世界上许多国家和地区仍把天然药物作为防治疾病的重要手段。近年来，由于难治性疾病难以找到有效药物，加之人类回归自然的心态日趋强烈，许多国家开始从天然药物、民族药物和传统药物中寻找出路。7.现代中药研发的自然资源我国有世界上最丰富的天然植物资源，中药种类达12807种，因此有广泛的开发前景。在实行药品专利保护的情况下，发扬中医特色，创立具有知识产权的药物是当前我国制药企业所面临的最佳选择，如果不是这样，国外制药企业将会持先进的制药和管理技术、知名的品牌及稳定的质量优势，以“洋中药”侵占我国市场。事实上，他们已经在这样做，如目前市场上的痔根断、消石素、救心丹、银杏制剂等已严重威胁我国的制药企业。同时港澳台及东南亚不少老字号中药等会以合资、合作等形式进入国内中药市场。目前，我国每年进口的“洋中药”已超过1亿美元。这充分说明，国外制药企业对中医药已虎视眈眈。我们如果不抓住当前机会，而要一味地模仿西药的研究方式来研究中药，丢掉民族的和传统的东西，只能连最后一块拥有优势的产业也将被人家侵占，要实现中药现代化，保持企业长盛不衰也将变成一句空话。二、现代中药研发的途径讲求“百花齐放、百家争鸣”，多学科、多途径、全方位研究中医药;如何处理好“继承与发展”、“借鉴与创新”的关系，将中医理论升华到哲学的高度作为理论指导，及时吸纳现代科学技术和科学成果，研究开发出符合现代人需要的新型中药是一个值得深思的问题。1.完全创新途径完全创新途径，又称突破性新药的研究开发。新药研究贵在原创，只有拥有自主知识产权（包括发明专利与用途专利）的新药才有市场前景。合成中药有效成分的类似物，从中研发新药：有的中药有效成分含量低，且难以人工合成，可以通过合成类似物来研发新药。从五味子的研究到其有效成分类似物—抗肝炎药物—联苯双脂的发现及第二代抗肝炎新药双环醇的研制，都是这种模式。人工合成中药有效成分，通过结构修饰，发现新的先导化合物从中研发新药：如在抗帕金森氏症新药研究中，刘耕涛院士等人发现某中药的一种有效成分有抗氧化作用，但其化学结构已经公开发表，不再具备申请发明专利的条件，他们通过结构修饰，找出一种新的化合物，并申请了发明专利。不能合成、含量低的某些中药有效成分，可以考虑将其粗提取物发展为新药：在肿瘤多药耐药性（MDR）的研究中，刘耕涛院士等人发现某中药的一种成分对多种抗肿瘤药物有逆转MDR的作用，含有该成分的粗提取物亦有很强作用，但该成分不能合成，且含量低。他们就研究粗提取物的药理作用，做到药效肯定、活性物质基础明确、质量可控。用中药筛选药物靶点研发新药：中药一直强调综合作用，如果只做单一成分分析，往往得不到有意义的结论。樊代明院士等在研究胃肠动力药物时，发挥逆向思维，他们用巴豆油喂养大鼠，然后提取大鼠肠壁上的蛋白，逐步分析蛋白成分，最终找到了一种在胃肠动力中起关键作用的蛋白，确定了药物作用的靶点，最终为新药的研制确定了方向。2.中药复方系统研究——现代中药研究的必然趋势中医的辨证论治和整体观念是中医理论的两大特色，在此理论指导下的中药复方是中医临床用药的特点和优势。药有限，方无穷。药有个性之特长，方有组合之妙用。“君、臣、佐、使”的组方原则，“相须、相使、相恶”的作用规律，是祖国医学整体观和辨证论治的具体而集中的体现。我们的祖先在中医临床用药方面，是从简单到复杂、低级到高级、单方到复方发展起来的。现代中药研究也正在经历同样的过程。当今世界各种科学理论和科学技术的不断突破和飞快发展，都为中药复方系统研究提供了强有力的武器。可以断言，从中药单味研究到复方系统研究的进程不会太漫长。三、现代中药研发的设计现代中药研发的选题设计必须注意：①根据市场预测确定研发新药的防治病证：今后10年中药开发的重点应是围绕心脑血管疾病、抗肿瘤、肝炎防治、抗病毒（艾滋病）、免疫功能调节、人体功能紊乱的调节（抗抑郁、内分泌、性功能紊乱）、急性热病用药、抗衰老、抗风湿、补益及营养保健十大类上；②传统中药在我国历史悠久，积累了大量的临床经验，形成了一套完整的理论体系，是我们研发现代中药的重要而丰富的资源，要予以高度重视；③ 研发现代中药要坚持“在继承中发展，在借鉴中创新”的原则，这样开发出的现代中药源于历史，但不是简单继承；借鉴西药，但不是简单模仿；既包含现代科技，又极富民族特色。④新药投放市场不是对该药的科研工作的结束，而是标志其科研工作进入一个新的起点；⑤现代中药研发必须与市场结合，这样才能开发出与市场对路的现代中药。四、现代中药研发的展望新药研究是属于高科技领域，它是一个国家基础研究和各前沿学科研究进展的具体体现。它涉及分子生物学、细胞生物学、生物工程学、组合化学、计算机科学等多学科的相互配合和支持，又是超微量分离分析技术、细胞培养技术、基因重组技术，标准化技术等多种技术的联合应用。因此新药研究不是哪一个单位、哪几个人能独立完成的，它既需要发挥个体的创造性，又要有组织地发挥群体的协同作用。新药研究又是一项系统工程，它受到来自经济、社会、管理和技术等方面的制约和影响。它在国民经济中占有重要地位，因此要使我国新药研究开发走入良性循环，政府各有关部门要相互协调，从宏观上做好调控，各有关单位要在具体内容上加以落实，使我国新药自主研究开发体系，逐步形成和完善。现代医学的发展突飞猛进，而传统中药却因其成分复杂，缺乏明确的有效成分、质量控制标准，至今未能得到应有的发展。运用先进的科学技术，努力开发现代中药是改变我国民族医药业落后局面的重要内容之一。在继承中发展，在借鉴中创新，走优秀的传统中医药理论与现代科技理论和实践有机结合的现代中药发展道路，研究开发具有效成分明确、作用机理清楚、质控指标严格、临床疗效稳定和中药综合治疗、毒副作用小等优点的现代中药制剂，即要研究、生产出几十种乃至上百种的现代中药大品种，撑起中药制药数家“大企业”，进而开拓中药“大市场”，使我国传统制药企业在国外生物制剂、化学药物、“洋中药”强烈的冲击之下，以其传统的、民族的特征，保持强大的竞争力。