攻击肿瘤血管生长的新武器：抑制胎盘生长因子

据中国医药报讯 已获美国食品药品管理局（FDA）批准的Bevacizumab是一种对抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，它点燃了肿瘤学家的巨大热情。Bevacizumab首次通过抑制血管新生来治疗癌症。美国研究人员Fischer及其同事进行的一项最新研究显示，单克隆抗体可抑制另一种血管新生蛋白——胎盘生长因子（PIGF），从而可能成为人类抗血管新生治疗癌症的有效方法。肿瘤细胞分泌产生多种不同量的血管新生因子，包括VEGF、PlGF、基质细胞衍生因子1和angiopoietin-2。缺氧诱导因子1介导基因转录编码这些蛋白，由于氧利用率低使得这种缺氧诱导因子水平在很多肿瘤中都很高，然后随着基因改变而使致癌基因活化，导致肿瘤抑制基因失活。血管新生因子一旦生成，即通过两种机制刺激血管新生：第一，通过结合至肿瘤周围血管内皮细胞的同源受体而发挥局部作用，受体结合刺激这些细胞生成新毛细血管分枝，从已有的主血管向肿瘤供应血液。第二，分泌的血管新生因子与远距离细胞上的受体结合（包括骨髓），然后刺激这些细胞进入血液循环，再回归至肿瘤部位。这些新生细胞通过进入新生血管或通过旁分泌产生另外的血管新生因子来促进血管的形成。虽然业已证明VEGF和PIGF都参与这两种机制，但总的数据说明，VEGF与VEGF受体2（VEGFR-2）的结合至为关键，因为它能激活内皮细胞进行增殖并维持其存活。PIGF与VEGF受体1（VEGFR-1）的结合也很重要，能引起巨噬细胞和其他骨髓生成因子的聚集。这两种蛋白功能的区别在于，小鼠实验中发现VEGF为胎儿正常血管形成及发育所必需，而PIGF在这些过程中并非必需。Fischer及其同事报告在小鼠癌症模型中，用抗PIGF抗体治疗能抑制肿瘤生长、血管新生及巨嗜细胞聚集；而用抗VEGFR-2抗体治疗可抑制肿瘤生长和血管新生，但并不抑制巨嗜细胞聚集。骨髓细胞聚集是肿瘤对抗抗VEGF疗法的主要机制。同预期的一样，抗VEGFR2抗体对一些肿瘤作用明显，而抗PIGF治疗对另外一些肿瘤作用明显。联合这两种抗体治疗比任何一种单一疗法对肿瘤生长所起的抑制作用都大，这说明两种抗体有不同的作用机理。联合疗法对淋巴管新生的抑制作用也强于任何一种单一疗法。因此，不管是血管转移还是淋巴转移都会受到影响。这些结果为人类抗PIGF抗体临床试验提供了强有力的临床前数据支持。虽然临床前实验效果卓著，但临床试验中Bevacizumab显示对人类有效但不强，而其他抗血管新生药则对人类无效。这与临床前实验所用的肿瘤模型有关。在临床前实验中，将百万肿瘤细胞注入皮下组织（异种皮移植）或原器官（通过原位移植），以此引起肿瘤的快速生长，导致需要大量的新生血管。这种需求不能通过激活局部血管细胞来获得满足，需要骨髓源性血管新生细胞的补充。既然大部分人类癌症在数年内都发展缓慢，那么小鼠移植模型似乎高估了血管新生抑制剂的治疗作用，特别是那些阻断骨髓源性细胞聚集抑制剂的作用。对于采用抗PIGF抗体治疗的小鼠，Fischer等人并没有观察到用抗VEGFR-2抗体治疗所出现的代表性副作用。虽然与VEGF相比，PIGF并非构建和维持“健康血管”所必须，但Fischer及其同事之前亦曾证明PIGF像VEGF一样，在局部缺血诱导的血管新生中起重要作用。因此，采用任何一种抗体治疗（特别是采用两种抗体进行联合治疗）都可能造成并存的冠状动脉疾病或外周动脉疾病的恶化。不考虑这些警告，单纯的证据说明，与肿瘤相关的巨噬细胞在很多人类癌症的发病过程中起重要作用，这也说明抗PIGF疗法可能是抗击癌症的重要新式武器之一。