中草药可影响华法林抗凝作用

缺血性中风是心房颤动患者远期最严重的并发症之一，目前临床主要应用华法林对其进行预防。国外大量临床试验证实，华法林可使心房颤动患者每年发生缺血性中风的危险性降低60％。此外，人工瓣膜置换术、血管移植术后患者为防治血栓形成，也较多使用华法林。但近年来，应用华法林引起的出血事件日益增多，其中一部分是由于同时服用其他药物而影响华法林代谢。美国最近的研究指出，不少中草药会与华法林发生一定的或潜在的相互作用，增强或减弱华法林的抗凝作用，加重出血的危险性或显着增加血栓栓塞性并发症的发生，这些中草药主要通过作用于细胞色素P450而改变华法林的代谢。由于国人服用中药者众多，故中草药对华法林的影响需引起足够的重视。增强华法林抗凝作用许多实验证明，活血的中草药中广泛存在受体调节效应，影响钙通道、多巴胺、肾上腺能、血管紧张素Ⅱ等。它们能降低血管通透性，加强吞噬作用。一些文献报道了这些中草药与华法林合用后造成相互作用的危险性。丹参是著名的活血化瘀中药，被《神农本草经》列为上品。它具有降低血小板聚集性、抗凝血、钙拮抗、抑制成纤维细胞增殖和分泌基质等多种药理作用。TYChan曾经对MEDLINE从1966年1月到2000年10月间关键词为丹参和华法林的英文文章进行检索，发现丹参可以通过各种途径影响止、凝血：包括抑制血小板聚集，干扰外源性血液凝固、抗纤维蛋白酶原Ⅲ活性，增强纤溶活性。国内学者对大鼠的实验研究表明，在口服华法林(2毫克/千克，日1次，服用3天)的同时服用雷氏丹参片(5克/千克，一天2次，服用3天)，可影响R-华法林和S-华法林这两种对映异构体的药动学，并且增加其血浆浓度超过24小时，也同时延长凝血酶原时间（PT）超过两天。在华法林达到稳定期时，连续口服华法林(2毫克/千克，日1次)5天，再额外服用3天雷氏丹参片(5克/千克，一日2次)，不仅延长PT，而且增加已稳定的R-华法林和S-华法林血浆浓度。实验表明，加用丹参片可增加华法林药物浓度吸收率、血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)、最大浓度和半衰期，但减慢清除和R-华法林和S-华法林的表观分布容积。除丹参外，当归含有至少6种香豆素衍生物，有抑制血小板激活与凝集作用，可延长PT，与华法林合用可增加PT的国际标准化比值（INR）。此外，体外实验显示具有抗血小板活性并可延长出血时间的草药有小白菊、大蒜、银杏、生姜、人参和甘草等。有些草药含有可能增强华法林活性的香豆素，如紫苜蓿、茴芹、旱芹、母菊等。其他研究表明，食物中番木瓜、芹菜、胡芦巴与抗凝药华法林合用亦可增加出血危险。减弱华法林抗凝作用美国芝加哥大学Yuan等完成的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验显示，西洋参可减弱华法林的抗凝作用。该研究共纳入了20名健康志愿者，这些志愿者每周有3日服用华法林5毫克/天。此外他们被随机分成两组，每日服用西洋参或安慰剂。结果显示，服用西洋参两周后，西洋参组的INR显著低于安慰剂组，其INR曲线下面积(AUC)、华法林峰浓度和华法林AUC也都显著低于安慰剂组。说明西洋参可减弱华法林的抗凝作用。Yang还在Chun-SuYang教授的指导下，实施了一项双盲、安慰剂对照试验，来评估人参和华法林之间可能存在的相互影响。研究进行了4个星期，在第1和第4个星期，20名健康志愿者连服3天华法林(5毫克/天)，从第2个星期开始，同时口服1克美国人参或安慰剂，一天2次。结果显示，人参组第4个星期的INR峰值比第一个星期低，与安慰剂组相比，降低更为显著。两组INR峰值之差是-0.19(P＝0.0012)。Yang等提出，人参的主要有效成分——人参苷，可诱导肝脏化学酶的产生，促进华法林代谢，这可以解释两者之间的相互作用。研究还发现一些食物(花茎甘蓝、芽甘蓝、葡萄柚汁)及中药(贯叶连翘、宁夏枸杞)可通过对细胞色素P450的作用来增强华法林的代谢，而导致INR降低，使华法林抗凝作用减弱。中、西药的联用在不少情况下能改变西药的药动学过程，特别是在西药的安全剂量范围很窄的情况下，这种联用有可能在临床上产生严重后果，如华法林。当前，这方面的研究比较零星，远远不能满足临床的需要。所以，学者们应加强对其的研究力度。由于一些慢性病患者和老年人的身体状况与正常人不同，再加上其往往长期服用多种药物，故应将之作为重点研究人群。如果我们能够用坚实的实验数据说明中、西药联用时是如何改变西药的药动学过程的，即可预测中、西药联用在具体的临床工作中会导致何种后果，从而趋利避害，更好地为人类造福，中医药也就能更快地走向世界。